Takrolimus versus cyklofosfamid som behandling for lupus nefritis

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en multisystem autoimmun sykdom. Omtrent 60 % av SLE-pasientene har nyresykdom, og pasienter med raskt progredierende ødeleggelse av nyreparenkym har betydelig dårligere prognose. Legemiddelbehandlinger som bruker kortikosteroider, cyklofosfamid og/eller mykofenolatmofetil har forbedret pasientresultater, men et betydelig antall pasienter har refraktær sykdom eller kan ikke tolerere disse legemidlene. Dessuten har SLE-pasienter som er delvis responsive eller motstandsdyktige mot behandling betydelig sykelighet, dødelighet og forverring av nyrefunksjonen. Hos pasienter med lupus nefritt (LN) er således de to hovedårsakene til sykelighet og dødelighet behandlingsrelaterte eller pasientrelaterte. Det har blitt foreslått at det utvikles nye terapier for SLE som mer spesifikt retter seg mot de relevante immunopatogenetiske banene, for å oppnå større effekt og redusere terapirelaterte toksisiteter, og for å redde eller beskytte nyrefunksjonen.

Takrolimus (TAC) er et immunsuppressivt makrolid fra kalsineurinhemmergruppen (CNI) som administreres mye etter organtransplantasjon. I 1989, Takabayashi K. et al. studerte effekten av TAC på en murin modell av SLE, og viste at den forlenget levetiden, reduserte proteinuri og forhindret utviklingen av nefropati, selv om den ikke hadde noen nevneverdig effekt på nivåene av anti-dsDNA-antistoffer. Nyere småskalastudier har vist at TAC kan være en effektiv behandling for nefritisk syndrom og LN8-11. Det er imidlertid liten klinisk erfaring med bruk av TAC for behandling av LN, spesielt for LN med alvorlig nyresykdom, og begrenset kunnskap om den komparative effekten av TAC og andre terapier.

I denne komparative åpne kohortstudien sammenlignet vi effekten og sikkerheten til TAC og CYC i behandlingen av diffus proliferativ og membranøs lupusnefritt med alvorlig nyresykdom.

LN er preget av autoantistoffmediert vaskulitt som kan føre til rask progresjon av multisystem- og organskader. Nyrene er ofte involvert på grunn av utskillelse av for mye urinprotein og/eller raskt progressiv nyreskade, og nyresykdom i sluttstadiet kan oppstå. Behandlingsrelaterte forskjeller i forekomsten av nyresvikt er kanskje ikke synlig tidlig i behandlingsforløpet, men det er klare fordeler med rask remisjon, effektiv profylakse mot tilbakefall og forebygging av nyresvikt.

Et intravenøst ​​puls-CYC-regime har vært "gullstandarden" immunsuppressivt regime for behandling av LN. Aktivering av lymfocytter, produksjon av autoantistoff og høy ekspresjon av IFN-y i sirkulasjonen og nyrevevet er viktige indikatorer på nyreskade ved SLE. Tidligere kliniske studier og dyrestudier har vist at TAC-terapi hemmer T-lymfocyttaktivering, undertrykker cytokinproduksjon i lymfocytter, undertrykker antigen-indusert monokin (TNF-α) produksjon i makrofager, reduserer interleukin-2 mRNA-ekspresjon, reduserer serumnivåer av IFN-γ og IFN-y mRNA-ekspresjon i nyre og milt, og reduserer serumnivåer av IgG-klasse anti-DNA-antistoffer. En fersk studie viste også at TAC-behandling påvirker B-celle antistoffresponser indirekte ved å forstyrre T-hjelperceller.

Risikoen for nyresvikt i sluttstadiet er spesielt høy hos pasienter med diffus proliferativ glomerulonefritt. Til tross for det mangfoldige og komplekse samspillet mellom ulike årsaksfaktorer hos individuelle pasienter, antydet to tidligere studier at SLE-pasienter som opplever glomerulonefritt som ikke avtar etter behandling med konvensjonelle immunsuppressive terapier har økt risiko for påfølgende forverring av nyrefunksjonen og dårlig langtidsutfall. Dette antyder at det er et presserende behov for alternative immunsuppressive terapier for behandling av SLE, og motiverte vår undersøkelse av TAC. På den annen side er det velkjent at kalsineurinhemmere (som TAC) er assosiert med kronisk nefrotoksisitet. For eksempel, Tse et al. viste at en av seks pasienter utviklet kronisk nefrotoksisitet etter 10 måneders TAC-behandling. Som kalsineurinhemmer har TAC et lavere potensiale for nefrotoksisitet enn ciklosporin.

Opportunistisk infeksjon er en alvorlig komplikasjon som kan oppstå ved behandling av LN med immunsuppressive legemidler.