Tacrolimus contro ciclofosfamide come trattamento per la nefrite da lupus

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica. Circa il 60% dei pazienti con LES ha una malattia renale e i pazienti con distruzione rapidamente progressiva del parenchima renale hanno una prognosi significativamente peggiore. Le terapie farmacologiche che impiegano corticosteroidi, ciclofosfamide e/o micofenolato mofetile hanno migliorato gli esiti dei pazienti, ma un numero significativo di pazienti ha una malattia refrattaria o non può tollerare questi farmaci. Inoltre, i pazienti con LES che sono parzialmente responsivi o resistenti al trattamento hanno significativa morbilità, mortalità ed esacerbazioni della funzione renale. Pertanto, nei pazienti con nefrite lupica (LN), le due principali cause di morbilità e mortalità sono correlate al trattamento o al paziente. È stato suggerito di sviluppare nuove terapie per il LES che mirino in modo più specifico alle relative vie immunopatogenetiche, in modo da ottenere una maggiore efficacia e ridurre le tossicità correlate alla terapia ， e per salvare o proteggere la funzione renale.

Il tacrolimus (TAC) è un macrolide immunosoppressivo del gruppo degli inibitori della calcineurina (CNI) che viene ampiamente somministrato dopo il trapianto di organi. Nel 1989, Takabayashi K. et al. ha studiato l'effetto della TAC su un modello murino di LES e ha dimostrato che prolungava la durata della vita, riduceva la proteinuria e preveniva la progressione della nefropatia, sebbene non avesse effetti apprezzabili sui livelli di anticorpi anti-dsDNA. Studi più recenti su piccola scala hanno dimostrato che la TAC può essere un trattamento efficace per la sindrome nefritica e LN8-11. Tuttavia, vi è poca esperienza clinica nell'uso della TAC per il trattamento della LN, in particolare per la LN con grave malattia renale, e una conoscenza limitata dell'efficacia comparativa della TAC e di altre terapie.

In questo studio comparativo di coorte in aperto, abbiamo confrontato l'efficacia e la sicurezza di TAC e CYC nel trattamento della nefrite da lupus proliferativo e membranoso diffuso con malattia renale grave.

La LN è caratterizzata da vasculite mediata da autoanticorpi che può portare a una rapida progressione del danno multisistemico e d'organo. I reni sono spesso coinvolti a causa dell'escrezione di un'eccessiva quantità di proteine ​​urinarie e/o di un danno renale rapidamente progressivo, con possibile nefropatia allo stadio terminale. Le differenze correlate al trattamento nei tassi di insufficienza renale possono non essere distinguibili all'inizio del trattamento, ma ci sono vantaggi definiti di remissione rapida, profilassi efficace contro le ricadute e prevenzione dell'insufficienza renale.

Un regime di CYC a impulsi endovenosi è stato il regime immunosoppressivo "gold standard" per il trattamento della LN. L'attivazione dei linfociti, la produzione di autoanticorpi e l'elevata espressione di IFN-γ nella circolazione e nel tessuto renale sono importanti indicatori di danno renale nel LES. Precedenti studi clinici e su animali hanno dimostrato che la terapia con TAC inibisce l'attivazione dei linfociti T, sopprime la produzione di citochine nei linfociti, sopprime la produzione di monochine indotte dall'antigene (TNF-α) nei macrofagi, riduce l'espressione dell'mRNA dell'interleuchina-2, diminuisce i livelli sierici di IFN-γ e l'espressione dell'mRNA di IFN-γ nel rene e nella milza, e diminuisce i livelli sierici di anticorpi anti-DNA di classe IgG. Uno studio recente ha anche dimostrato che il trattamento con TAC influenza indirettamente le risposte anticorpali delle cellule B interferendo con le cellule T helper.

Il rischio di insufficienza renale allo stadio terminale è particolarmente elevato nei pazienti con glomerulonefrite proliferativa diffusa. Nonostante la diversa e complessa interazione di vari fattori causali nei singoli pazienti, due studi precedenti hanno suggerito che i pazienti affetti da LES che soffrono di glomerulonefrite che non diminuisce dopo il trattamento con terapie immunosoppressive convenzionali hanno un rischio maggiore di successivo deterioramento della funzione renale e scarso esito a lungo termine. Ciò suggerisce che esiste un urgente bisogno di terapie immunosoppressive alternative per il trattamento del LES e ha motivato la nostra indagine sulla TAC. D'altra parte, è ben noto che gli inibitori della calcineurina (come il TAC) sono associati a nefrotossicità cronica. Ad esempio, Tze et al. ha dimostrato che uno su sei pazienti ha sviluppato nefrotossicità cronica dopo 10 mesi di terapia con TAC. Come inibitore della calcineurina, il TAC ha un potenziale di nefrotossicità inferiore rispetto alla ciclosporina.

L'infezione opportunistica è una grave complicanza che può derivare dal trattamento della LN con farmaci immunosoppressori.