Takrolimus kontra cyklofosfamid jako leczenie toczniowego zapalenia nerek

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest wieloukładową chorobą autoimmunologiczną. Około 60% pacjentów z SLE ma chorobę nerek, a pacjenci z szybko postępującą destrukcją miąższu nerki mają znacznie gorsze rokowanie. Terapie lekowe wykorzystujące kortykosteroidy, cyklofosfamid i/lub mykofenolan mofetylu poprawiły wyniki pacjentów, ale znaczna liczba pacjentów ma chorobę oporną na leczenie lub nie toleruje tych leków. Co więcej, pacjenci z SLE, którzy są częściowo reagujący lub oporni na leczenie, mają znaczną zachorowalność, śmiertelność i zaostrzenia czynności nerek. Tak więc u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek (LN) dwie główne przyczyny zachorowalności i śmiertelności są związane z leczeniem lub związane z pacjentem. Zasugerowano, aby opracować nowe terapie dla SLE, bardziej ukierunkowane na odpowiednie szlaki immunopatogenetyczne, tak aby osiągnąć większą skuteczność i zmniejszyć toksyczność związaną z terapią oraz zachować lub chronić czynność nerek.

Takrolimus (TAC) jest immunosupresyjnym makrolidem z grupy inhibitorów kalcyneuryny (CNI), który jest szeroko stosowany po przeszczepach narządów. W 1989 roku Takabayashi K. i in. badali wpływ TAC na mysi model SLE i wykazali, że przedłuża on żywotność, zmniejsza białkomocz i zapobiega postępowi nefropatii, chociaż nie ma zauważalnego wpływu na poziomy przeciwciał anty-dsDNA. Nowsze badania na małą skalę wykazały, że TAC może być skutecznym sposobem leczenia zespołu nerczycowego i LN8-11. Jednak doświadczenie kliniczne w stosowaniu TAC w leczeniu LN, zwłaszcza LN z ciężką chorobą nerek, jest niewielkie, a wiedza na temat porównawczej skuteczności TAC i innych terapii jest ograniczona.

W tym porównawczym otwartym badaniu kohortowym porównaliśmy skuteczność i bezpieczeństwo TAC i CYC w leczeniu rozlanego proliferacyjnego i błoniastego zapalenia nerek tocznia z ciężką chorobą nerek.

LN charakteryzuje się zapaleniem naczyń, w którym pośredniczą autoprzeciwciała, co może prowadzić do szybkiego postępu uszkodzenia wielu układów i narządów. Nerki są często zajęte z powodu wydalania nadmiernej ilości białka z moczem i/lub szybko postępującego uszkodzenia nerek, co może prowadzić do schyłkowej niewydolności nerek. Związane z leczeniem różnice w częstości występowania niewydolności nerek mogą nie być zauważalne na wczesnym etapie leczenia, ale istnieją zdecydowane zalety szybkiej remisji, skutecznej profilaktyki nawrotów i zapobiegania niewydolności nerek.

Dożylny reżim CYC pulsu był „złotym standardem” reżimu immunosupresyjnego w leczeniu LN. Aktywacja limfocytów, produkcja autoprzeciwciał i wysoka ekspresja IFN-γ w krążeniu i tkance nerkowej są ważnymi wskaźnikami uszkodzenia nerek w SLE. Wcześniejsze badania kliniczne i na zwierzętach wykazały, że terapia TAC hamuje aktywację limfocytów T, hamuje produkcję cytokin w limfocytach, hamuje indukowaną antygenem produkcję monokin (TNF-α) w makrofagach, zmniejsza ekspresję mRNA interleukiny-2, obniża poziom IFN-γ w surowicy i IFN-γ mRNA w nerkach i śledzionie oraz obniża poziom przeciwciał anty-DNA klasy IgG w surowicy. Niedawne badanie wykazało również, że leczenie TAC wpływa pośrednio na odpowiedzi przeciwciał komórek B poprzez zakłócanie komórek pomocniczych T.

Ryzyko schyłkowej niewydolności nerek jest szczególnie wysokie u pacjentów z rozlanym proliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniem nerek. Pomimo zróżnicowanej i złożonej interakcji różnych czynników sprawczych u poszczególnych pacjentów, dwa poprzednie badania sugerowały, że pacjenci z SLE, u których występuje zapalenie kłębuszków nerkowych, które nie zmniejsza się po leczeniu konwencjonalnymi terapiami immunosupresyjnymi, mają zwiększone ryzyko późniejszego pogorszenia czynności nerek i złego wyniku długoterminowego. Sugeruje to, że istnieje pilna potrzeba alternatywnych terapii immunosupresyjnych do leczenia SLE i motywuje nasze badanie TAC. Z drugiej strony dobrze wiadomo, że inhibitory kalcyneuryny (takie jak TAC) są związane z przewlekłą nefrotoksycznością. Na przykład Tse i in. wykazali, że u jednego z sześciu pacjentów rozwinęła się przewlekła nefrotoksyczność po 10 miesiącach terapii TAC. Jako inhibitor kalcyneuryny, TAC ma mniejszy potencjał nefrotoksyczności niż cyklosporyna.

Zakażenie oportunistyczne jest ciężkim powikłaniem, które może wynikać z leczenia LN lekami immunosupresyjnymi.