Tacrolimus versus ciclofosfamida como tratamiento para la nefritis lúpica

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica. Alrededor del 60% de los pacientes con LES tienen enfermedad renal, y los pacientes con destrucción rápidamente progresiva del parénquima renal tienen un pronóstico significativamente peor. Las terapias con medicamentos que emplean corticosteroides, ciclofosfamida y/o micofenolato mofetilo han mejorado los resultados de los pacientes, pero un número significativo de pacientes tienen enfermedad refractaria o no pueden tolerar estos medicamentos. Además, los pacientes con LES que responden parcialmente o son resistentes al tratamiento tienen una morbilidad, mortalidad y exacerbaciones de la función renal significativas. Así, en pacientes con nefritis lúpica (NL), las dos principales causas de morbilidad y mortalidad están relacionadas con el tratamiento o con el paciente. Se ha sugerido que se desarrollen nuevas terapias para el LES que se dirijan más específicamente a las vías inmunopatogenéticas relevantes, para lograr una mayor eficacia y reducir las toxicidades relacionadas con la terapia, y para salvar o proteger la función renal.

El tacrolimus (TAC) es un macrólido inmunosupresor del grupo de los inhibidores de la calcineurina (CNI) que se administra ampliamente después del trasplante de órganos. En 1989, Takabayashi K. et al. estudió el efecto de TAC en un modelo murino de LES y demostró que prolongó la vida útil, redujo la proteinuria y previno la progresión de la nefropatía, aunque no tuvo un efecto apreciable en los niveles de anticuerpos anti-dsDNA. Estudios a pequeña escala más recientes han demostrado que TAC puede ser un tratamiento eficaz para el síndrome nefrítico y LN8-11. Sin embargo, hay poca experiencia clínica en el uso de TAC para el tratamiento de NL, especialmente para NL con enfermedad renal grave, y conocimiento limitado de la eficacia comparativa de TAC y otras terapias.

En este estudio de cohorte abierto comparativo, comparamos la eficacia y la seguridad de TAC y CYC en el tratamiento de la nefritis lúpica membranosa y proliferativa difusa con enfermedad renal grave.

La LN se caracteriza por vasculitis mediada por autoanticuerpos que puede conducir a una progresión rápida del daño multisistémico y de órganos. Los riñones a menudo están involucrados debido a la excreción de proteínas urinarias excesivas y/o lesión renal rápidamente progresiva, y puede resultar en enfermedad renal en etapa terminal. Las diferencias relacionadas con el tratamiento en las tasas de insuficiencia renal pueden no ser perceptibles al principio del curso del tratamiento, pero existen ventajas definidas de remisión rápida, profilaxis eficaz contra la recaída y prevención de la insuficiencia renal.

Un régimen de CYC de pulso intravenoso ha sido el régimen inmunosupresor "estándar de oro" para el tratamiento de la NL. La activación de linfocitos, la producción de autoanticuerpos y la alta expresión de IFN-γ en la circulación y el tejido renal son indicadores importantes de lesión renal en el LES. Estudios clínicos y en animales anteriores han demostrado que la terapia con TAC inhibe la activación de los linfocitos T, suprime la producción de citocinas en los linfocitos, suprime la producción de monocinas inducidas por antígenos (TNF-α) en los macrófagos, reduce la expresión de ARNm de interleucina-2, disminuye los niveles séricos de IFN-γ y la expresión de ARNm de IFN-γ en el riñón y el bazo, y disminuye los niveles séricos de anticuerpos anti-ADN de clase IgG. Un estudio reciente también mostró que el tratamiento con TAC afecta indirectamente las respuestas de anticuerpos de las células B al interferir con las células T colaboradoras.

El riesgo de insuficiencia renal terminal es particularmente alto en pacientes con glomerulonefritis proliferativa difusa. A pesar de la interacción diversa y compleja de varios factores causales en pacientes individuales, dos estudios previos sugirieron que los pacientes con LES que experimentan glomerulonefritis que no disminuye después del tratamiento con terapias inmunosupresoras convencionales tienen un mayor riesgo de deterioro posterior de la función renal y malos resultados a largo plazo. Esto sugiere que existe una necesidad urgente de terapias inmunosupresoras alternativas para el tratamiento del LES y motivó nuestra investigación de TAC. Por otro lado, es bien sabido que los inhibidores de la calcineurina (como los TAC) se asocian con nefrotoxicidad crónica. Por ejemplo, Tse et al. mostró que uno de seis pacientes desarrolló nefrotoxicidad crónica después de 10 meses de terapia con TAC. Como inhibidor de la calcineurina, el TAC tiene un potencial de nefrotoxicidad menor que la ciclosporina.

La infección oportunista es una complicación grave que puede resultar del tratamiento de la NL con fármacos inmunosupresores.