Такролимус в сравнении с циклофосфамидом в лечении волчаночного нефрита

Системная красная волчанка (СКВ) — мультисистемное аутоиммунное заболевание. Около 60% больных СКВ имеют заболевание почек, а у пациентов с быстро прогрессирующей деструкцией почечной паренхимы прогноз значительно хуже. Лекарственная терапия с использованием кортикостероидов, циклофосфамида и/или микофенолята мофетила улучшила исходы у пациентов, но у значительного числа пациентов болезнь рефрактерна или они не переносят эти препараты. Более того, пациенты с СКВ, которые частично реагируют или резистентны к лечению, имеют значительную заболеваемость, смертность и ухудшение функции почек. Таким образом, у пациентов с волчаночным нефритом (ВН) две основные причины заболеваемости и смертности связаны с лечением или с самим пациентом. Было предложено разработать новые методы лечения СКВ, которые более конкретно нацелены на соответствующие иммунопатогенетические пути, чтобы достичь большей эффективности и снизить токсичность, связанную с терапией, а также сохранить или защитить функцию почек.

Такролимус (TAC) представляет собой иммуносупрессивный макролид из группы ингибиторов кальциневрина (CNI), который широко применяется после трансплантации органов. В 1989 г. Takabayashi K. et al. изучали влияние ТАС на мышиную модель СКВ и показали, что он увеличивает продолжительность жизни, снижает протеинурию и предотвращает прогрессирование нефропатии, хотя не оказывает заметного влияния на уровни антител против дцДНК. Более поздние небольшие исследования показали, что ТАС может быть эффективным средством лечения нефритического синдрома и LN8-11. Однако имеется небольшой клинический опыт применения ТАЦ для лечения ВН, особенно ВН с тяжелой почечной недостаточностью, и ограниченные знания о сравнительной эффективности ТАЦ и других методов лечения.

В этом сравнительном открытом когортном исследовании мы сравнили эффективность и безопасность TAC и CYC при лечении диффузного пролиферативного и мембранозного волчаночного нефрита с тяжелой почечной недостаточностью.

ВН характеризуется аутоантител-опосредованным васкулитом, который может привести к быстрому прогрессированию полисистемного и органного поражения. Почки часто вовлекаются из-за экскреции избыточного белка с мочой и/или быстро прогрессирующего повреждения почек, что может привести к терминальной стадии почечной недостаточности. Связанные с лечением различия в частоте почечной недостаточности могут быть незаметны в начале курса лечения, но есть определенные преимущества быстрой ремиссии, эффективной профилактики рецидивов и профилактики почечной недостаточности.

Режим внутривенного импульса CYC был «золотым стандартом» иммуносупрессивного режима для лечения ВН. Активация лимфоцитов, продукция аутоантител и высокая экспрессия IFN-γ в кровотоке и почечной ткани являются важными показателями поражения почек при СКВ. Предыдущие клинические исследования и исследования на животных показали, что терапия ТАЦ ингибирует активацию Т-лимфоцитов, подавляет продукцию цитокинов в лимфоцитах, подавляет продукцию антиген-индуцированных монокинов (ФНО-α) в макрофагах, снижает экспрессию мРНК интерлейкина-2, снижает уровень IFN-γ в сыворотке крови. и экспрессию мРНК IFN-γ в почках и селезенке, а также снижает сывороточные уровни анти-ДНК-антител класса IgG. Недавнее исследование также показало, что лечение ТАС влияет на реакцию В-клеток антител косвенно, воздействуя на Т-хелперные клетки.

Риск терминальной стадии почечной недостаточности особенно высок у пациентов с диффузным пролиферативным гломерулонефритом. Несмотря на разнообразное и сложное взаимодействие различных причинных факторов у отдельных пациентов, два предыдущих исследования показали, что у пациентов с СКВ, у которых наблюдается гломерулонефрит, который не уменьшается после лечения традиционными иммуносупрессивными препаратами, повышен риск последующего ухудшения почечной функции и неблагоприятного отдаленного исхода. Это говорит о том, что существует острая необходимость в альтернативных иммуносупрессивных терапиях для лечения СКВ, и мотивировало наше исследование TAC. С другой стороны, хорошо известно, что ингибиторы кальциневрина (такие как ТАС) связаны с хронической нефротоксичностью. Например, Tse et al. показали, что у одного из шести пациентов развилась хроническая нефротоксичность после 10 месяцев терапии ТАС. Как ингибитор кальциневрина ТАС обладает более низким потенциалом нефротоксичности, чем циклоспорин.

Оппортунистическая инфекция является тяжелым осложнением, которое может возникнуть в результате лечения ВН иммуносупрессивными препаратами.