Takrolimus versus cyklofosfamid jako léčba lupusové nefritidy

Systémový lupus erythematodes (SLE) je multisystémové autoimunitní onemocnění. Asi 60 % pacientů se SLE má onemocnění ledvin a pacienti s rychle progredující destrukcí renálního parenchymu mají výrazně horší prognózu. Lékové terapie, které používají kortikosteroidy, cyklofosfamid a/nebo mykofenolát mofetil, zlepšily výsledky pacientů, ale významný počet pacientů má refrakterní onemocnění nebo tyto léky netoleruje. Navíc pacienti se SLE, kteří částečně reagují nebo jsou rezistentní na léčbu, mají významnou morbiditu, mortalitu a exacerbace renálních funkcí. U pacientů s lupusovou nefritidou (LN) tedy dvě hlavní příčiny morbidity a mortality souvisí s léčbou nebo s pacientem. Bylo navrženo, aby byly vyvinuty nové terapie pro SLE, které by se specifičtěji zaměřovaly na relevantní imunopatogenetické dráhy, aby se dosáhlo vyšší účinnosti a snížily se toxicity související s terapií a aby se zachránily nebo ochránily funkce ledvin.

Takrolimus (TAC) je imunosupresivní makrolid ze skupiny inhibitorů kalcineurinu (CNI), který je široce podáván po transplantaci orgánů. V roce 1989 Takabayashi K. a kol. studovali účinek TAC na myším modelu SLE a prokázali, že prodlužuje životnost, snižuje proteinurii a zabraňuje progresi nefropatie, i když nemá žádný znatelný účinek na hladiny anti-dsDNA protilátek. Novější studie malého rozsahu ukázaly, že TAC může být účinnou léčbou nefritického syndromu a LN8-11. Existuje však málo klinických zkušeností s použitím TAC k léčbě LN, zejména u LN se závažným onemocněním ledvin, a omezené znalosti o srovnávací účinnosti TAC a jiných terapií.

V této srovnávací otevřené kohortové studii jsme porovnávali účinnost a bezpečnost TAC a CYC v léčbě difuzní proliferativní a membranózní lupusové nefritidy se závažným onemocněním ledvin.

LN je charakterizována vaskulitidou zprostředkovanou autoprotilátkami, která může vést k rychlé progresi multisystémového a orgánového poškození. Ledviny jsou často postiženy v důsledku vylučování nadměrného množství bílkovin v moči a/nebo rychle progredujícího poškození ledvin, což může vést k konečnému stadiu onemocnění ledvin. Rozdíly v četnosti selhání ledvin související s léčbou nemusí být v časném průběhu léčby rozpoznatelné, ale existují určité výhody rychlé remise, účinné profylaxe proti relapsu a prevence selhání ledvin.

Intravenózní pulzní režim CYC byl „zlatým standardem“ imunosupresivního režimu pro léčbu LN. Aktivace lymfocytů, produkce autoprotilátek a vysoká exprese IFN-γ v oběhu a renální tkáni jsou důležitými indikátory poškození ledvin u SLE. Předchozí klinické studie a studie na zvířatech prokázaly, že terapie TAC inhibuje aktivaci T-lymfocytů, potlačuje produkci cytokinů v lymfocytech, potlačuje produkci monokinů indukovanou antigenem (TNF-α) v makrofázích, snižuje expresi mRNA interleukinu-2, snižuje sérové ​​hladiny IFN-γ a IFN-y mRNA exprese v ledvinách a slezině a snižuje sérové ​​hladiny anti-DNA protilátek třídy IgG. Nedávná studie také ukázala, že léčba TAC ovlivňuje protilátkové odpovědi B-buněk nepřímo interferencí s T-pomocnými buňkami.

Riziko konečného selhání ledvin je zvláště vysoké u pacientů s difuzní proliferativní glomerulonefritidou. Přes různorodou a komplexní souhru různých příčinných faktorů u jednotlivých pacientů dvě předchozí studie naznačovaly, že pacienti se SLE, kteří prodělali glomerulonefritidu, která se nezmenšovala po léčbě konvenčními imunosupresivními terapiemi, mají zvýšené riziko následného zhoršení renálních funkcí a špatný dlouhodobý výsledek. To naznačuje, že existuje naléhavá potřeba alternativních imunosupresivních terapií pro léčbu SLE, a motivovalo to naše zkoumání TAC. Na druhé straně je dobře známo, že inhibitory kalcineurinu (jako je TAC) jsou spojeny s chronickou nefrotoxicitou. Například Tse a kol. ukázali, že u jednoho ze šesti pacientů se po 10 měsících léčby TAC rozvinula chronická nefrotoxicita. Jako inhibitor kalcineurinu má TAC nižší potenciál pro nefrotoxicitu než cyklosporin.

Oportunní infekce je závažnou komplikací, která může vyplynout z léčby LN imunosupresivy.