Sikkerhed og effektivitet af lenalidomid som vedligeholdelsesterapi hos patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose efter en tandem autolog-allogen transplantation

Begrundelse: Vi har for nylig rapporteret en undersøgelse, hvor den samlede og hændelsesfrie overlevelse hos nydiagnosticerede myelompatienter, der modtog en autolog transplantation efterfulgt af en allograft fra en HLA-identisk søskende, var overlegne sammenlignet med dem, der gennemgår en dobbelt autolog transplantation. En større multicenterundersøgelse foretaget af Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), koordineret af vores gruppe og for nylig afsluttet, ved at anvende en tandem auto-allo-tilgang til nydiagnosticerede patienter bekræftede opnåelsen af ​​forlænget hændelsesfri og generel overlevelse. Det er vigtigt, at opnåelsen af ​​i det mindste meget god delvis remission på tidspunktet for allotransplantation gav en betydelig fordel i både hændelsesfri-overlevelse (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001) og samlet set overlevelse (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p=0,02). Desuden har de seneste fremskridt i forståelsen af ​​patogenesen af ​​myelomatose identificeret specifikke signalveje, der er blevet mål for biologisk baserede lægemidler såsom thalidomid, bortezomib og lenalidomid og anvendt i flere forsøg, herunder efter allotransplantation. Målet med det nuværende forslag er at kombinere effekten af ​​graft-vs.-myelom efter transplantation med lenalidomids anti-myelomeffekt hos nydiagnosticerede myelompatienter med en HLA-identisk søskende behandlet med en tandem autograft-allograft tilgang. Vedligeholdelse/konsolidering af responsen kan være en nøglefaktor for yderligere at forbedre hastigheden af ​​kliniske og molekylære (som en optakt til helbredelse) remissioner og forlænge den samlede og hændelsesfrie overlevelse efter allotransplantation. Vi vil gerne undersøge sikkerheden og effektiviteten af ​​lenalidomid som konsoliderings-/vedligeholdelsesterapi hos patienter, der gennemgår tandem autolog-allogen transplantation.

Undersøgelsens formål: At evaluere 1) toksicitet og tolerabilitet af lenalidomid efter allotransplantation; 2) At evaluere effektiviteten af ​​lenalidomid til at inducere fuldstændig remission, defineret som negativ immunfiksering, 12 måneder efter allotransplantation; 3) overordnet overlevelse; 4) begivenhedsfri overlevelse; 5) molekylær remissionshastighed. Desuden planlægger vi at sammenligne molekylær remissionsrate hos patienter behandlet med lenalidomid efter tandem auto-allo-transplantation og efter dobbelt autolog transplantation og at overvåge minimal resterende sygdom hos patienter, der opnår klinisk CR med lenalidomid.

Patientvalg: Patienter med nyligt diagnosticeret myelomatose med en HLA identisk søskende egnet til PBSC-donation vil blive inkluderet. Fuldstændig cytogenetisk analyse ved diagnose vil være påkrævet. Patienten skal have kapacitet til at give informeret samtykke. Alder >18 og <65. Negativ graviditetstest og villig til at bruge præventionsteknikker under og i 12 måneder efter behandlingen er påkrævet. Kun meget uegnede patienter vil blive udelukket.

Behandlingsplan: Lenalidomid vil blive startet 6 måneder efter allotransplantation med en dosis på 10 mg/dag kontinuerligt hos alle patienter (medmindre ved molekylær CR), hvis følgende tilstande er til stede:

• absolut neutrofiltal > 1 x 109/L uden brug af vækstfaktorer;
• trombocyttal > 75 x 109/L uden transfusionsstøtte;
• beregnet eller målt kreatininclearance: ≥ 20 ml/minut;
• total bilirubin < 2 x den øvre normalgrænse,
• AST og ALT < 2,5 x øvre normalgrænse
• mindre end 1 mg/kg/dag af prednison og ikke mere end 2 andre immunsuppressive lægemidler end steroid til at kontrollere GVHD (hvis der kræves mere immunsuppression for at kontrollere GVHD, vil vedligeholdelsesbehandlingen med lenalidomid blive afholdt, indtil dette kriterium er opfyldt) Behandling fortsættes uden afbrydelse, medmindre det ikke tolereres, indtil uacceptable bivirkninger opleves, eller progressiv sygdom opstår. Desuden vil lenalidomid seponeres hos patienter, som opnår og opretholder molekylær remission i 2 på hinanden følgende kontroller med mindst 6 ugers mellemrum.

Sikkerhedsafsnit - plan for dosisændring: I løbet af undersøgelsen vil patienterne blive overvåget for forekomsten af ​​bivirkninger. Toksicitetsbegivenheder vil blive klassificeret i henhold til NCI-toksicitetskriterierne. I tilfælde af alvorlig toksicitet vil lenalidomid-dosis blive reduceret eller tilbageholdt som beskrevet i protokollerne.

Statistisk afsnit: - Samlet patientprøvestørrelse: 53. Dette er et fase 2-studie designet efter et Simon's to-trins Minimax Design. Der vil blive etableret en tidlig stopregel for at afbryde undersøgelsen i tilfælde af nytteløshed (en ikke tilfredsstillende svarprocent). I fase I vil 27 patienter blive indskrevet; hvis < 14 fuldstændige remissioner vil blive observeret, vil forsøget blive standset. I fase II 26 vil flere patienter blive indskrevet. Hvis ≥ 32 responser vil blive observeret, vil det konkluderes, at lenalidomid-vedligeholdelsen er aktiv til at øge den fuldstændige remissionsrate efter auto-allotransplantation.

Analyseplan: Toksicitetsmonitorering vil blive indarbejdet i undersøgelsesdesignet ved at kræve, at forsøget afsluttes efter et indledende stadium, hvis antallet af observerede toksiciteter (behandlingsrelaterede dødsfald) er for stort.