Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid als Erhaltungstherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom nach einer autolog-allogenen Tandemtransplantation

Begründung: Wir haben kürzlich über eine Studie berichtet, in der das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben bei neu diagnostizierten Myelompatienten, die ein autologes Transplantat gefolgt von einem Allotransplantat von einem HLA-identischen Geschwister erhielten, im Vergleich zu denen, die sich einer doppelten autologen Transplantation unterzogen, überlegen waren. Eine größere multizentrische Studie der Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), die von unserer Gruppe koordiniert und kürzlich abgeschlossen wurde und bei neu diagnostizierten Patienten einen Tandem-Auto-Allo-Ansatz anwandte, bestätigte das Erreichen eines verlängerten ereignisfreien und Gesamtüberlebens. Wichtig ist, dass das Erreichen einer mindestens sehr guten partiellen Remission zum Zeitpunkt der Allograft einen signifikanten Vorteil sowohl beim ereignisfreien Überleben (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p = 0,0001) als auch insgesamt verlieh Überleben (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p=0,02). Darüber hinaus haben jüngste Fortschritte beim Verständnis der Pathogenese des multiplen Myeloms spezifische Signalwege identifiziert, die zu Zielen für biologisch basierte Medikamente wie Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid geworden sind und in mehreren Studien, einschließlich nach Allotransplantation, eingesetzt wurden. Das Ziel des aktuellen Vorschlags ist es, die Posttransplantationswirksamkeit von Graft-vs.-Myelom zu kombinieren mit der Anti-Myelom-Wirkung von Lenalidomid bei neu diagnostizierten Myelompatienten mit einem HLA-identischen Geschwister, die mit einem Tandem-Autograft-Allograft-Ansatz behandelt wurden. Die Aufrechterhaltung/Konsolidierung des Ansprechens kann ein Schlüsselfaktor sein, um die Rate klinischer und molekularer (als Auftakt zur Heilung) Remissionen weiter zu verbessern und das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben nach Allograft zu verlängern. Wir möchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid als Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie bei Patienten untersuchen, die sich einer autolog-allogenen Tandemtransplantation unterziehen.

Ziele der Studie: Bewertung von 1) Toxizität und Verträglichkeit von Lenalidomid nach Allograft; 2) Bewertung der Wirksamkeit von Lenalidomid bei der Induktion einer vollständigen Remission, definiert als negative Immunfixation, 12 Monate nach Allograft; 3) Gesamtüberleben; 4) ereignisfreies Überleben; 5) molekulare Remissionsrate. Darüber hinaus planen wir, die molekulare Remissionsrate bei mit Lenalidomid behandelten Patienten nach einer Tandem-Auto-Allo-Transplantation und nach einer doppelten autologen Transplantation zu vergleichen und die minimale Resterkrankung bei Patienten zu überwachen, die eine klinische CR mit Lenalidomid erreichen.

Patientenauswahl: Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom mit einem HLA-identischen Geschwister, das für eine PBSC-Spende geeignet ist, werden eingeschlossen. Bei der Diagnose ist eine vollständige zytogenetische Analyse erforderlich. Der Patient muss in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben. Alter >18 und <65. Ein negativer Schwangerschaftstest und die Bereitschaft zur Anwendung von Verhütungsmethoden während und für 12 Monate nach der Behandlung sind erforderlich. Nur sehr unfitte Patienten werden ausgeschlossen.

Behandlungsplan: Lenalidomid wird 6 Monate nach der Allotransplantation in einer Dosis von 10 mg/Tag kontinuierlich bei allen Patienten begonnen (außer bei molekularer CR), wenn die folgenden Bedingungen vorliegen:

• absolute Neutrophilenzahl > 1 x 109/L ohne Verwendung von Wachstumsfaktoren;
• Thrombozytenzahl > 75 x 109/L ohne Transfusionsunterstützung;
• berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance: ≥ 20 ml/Minute;
• Gesamtbilirubin < 2 x die Obergrenze des Normalwerts,
• AST und ALT < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts
• weniger als 1 mg/kg/Tag Prednison und nicht mehr als 2 immunsuppressive Medikamente außer Steroiden zur Kontrolle der GVHD (wenn eine stärkere Immunsuppression zur Kontrolle der GVHD erforderlich ist, wird die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ausgesetzt, bis diese Kriterien erfüllt sind) Behandlung wird ohne Unterbrechung fortgesetzt, es sei denn, es wird nicht toleriert, bis inakzeptable Nebenwirkungen auftreten oder eine fortschreitende Erkrankung auftritt. Darüber hinaus wird Lenalidomid bei Patienten abgesetzt, die eine molekulare Remission für 2 aufeinanderfolgende Kontrollen im Abstand von mindestens 6 Wochen erreichen und aufrechterhalten.

Sicherheitsabschnitt – Dosisanpassungsplan: Während der Studie werden die Patienten auf das Auftreten von Nebenwirkungen überwacht. Toxizitätsereignisse werden gemäß den NCI-Toxizitätskriterien eingestuft. Im Falle einer schweren Toxizität wird die Lenalidomid-Dosis reduziert oder ausgesetzt, wie in den Protokollen beschrieben.

Statistischer Abschnitt: - Gesamtzahl der Patientenstichproben: 53. Dies ist eine Phase-2-Studie, die nach dem zweistufigen Minimax-Design von Simon entwickelt wurde. Es wird eine vorzeitige Beendigungsregel eingeführt, um die Studie im Falle einer Vergeblichkeit (einer nicht zufriedenstellenden Rücklaufquote) zu unterbrechen. In Stadium I werden 27 Patienten aufgenommen; wenn < 14 vollständige Remissionen beobachtet werden, wird die Studie abgebrochen. In Phase II werden 26 weitere Patienten aufgenommen. Wenn ≥ 32 Reaktionen beobachtet werden, wird geschlussfolgert, dass die Lenalidomid-Erhaltungstherapie die vollständige Remissionsrate nach Auto-Allograft aktiv erhöht.

Analyseplan: Die Toxizitätsüberwachung wird in das Studiendesign aufgenommen, indem gefordert wird, dass die Studie nach einer Anfangsphase beendet wird, wenn die Anzahl der beobachteten Toxizitäten (behandlungsbedingte Todesfälle) übermäßig ist.