Lenalidomidin turvallisuus ja teho ylläpitohoitona potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma autologisen allogeenisen tandemsiirron jälkeen

Perustelut: Raportoimme äskettäin tutkimuksesta, jossa äskettäin diagnosoiduilla myeloomapotilailla, joille tehtiin autologinen siirto ja sen jälkeen allograft HLA-identtisestä sisaruksesta, oli parempi eloonjääminen kuin potilailla, joille tehtiin kaksoisautologinen siirto. Gruppo Italiano Trapianti di Midollon (GITMO) tekemä suurempi monikeskustutkimus, jonka ryhmämme koordinoi ja joka äskettäin suljettiin ja jossa käytettiin tandem-auto-allo-lähestymistapaa äskettäin diagnosoiduilla potilailla, vahvisti pidennetyn tapahtumavapaan ja kokonaiseloonjäämisen. Tärkeää on, että ainakin erittäin hyvän osittaisen remission saavuttaminen allograftoinnin aikana toi merkittävän edun sekä tapahtumattomassa selviytymisessä (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001) että kokonaisuutena. eloonjääminen (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p = 0,02). Lisäksi viimeaikaiset edistysaskeleet multippelin myelooman patogeneesin ymmärtämisessä ovat tunnistaneet spesifisiä signalointireittejä, joista on tullut biologisesti perustuvien lääkkeiden, kuten talidomidin, bortetsomibin ja lenalidomidin, kohteita ja joita on käytetty useissa kokeissa, myös allograftin jälkeen. Tämän ehdotuksen tavoitteena on yhdistää siirteen jälkeinen tehokkuus graft vs. myelooma lenalidomidin myeloomaa estävä vaikutus äskettäin diagnosoiduilla myeloomapotilailla, joilla on HLA-identtinen sisarus ja joita hoidetaan tandem-autograft-allograft -lähestymistavalla. Vasteen ylläpito/vahvistaminen voi olla avaintekijä kliinisen ja molekyylitason (alkusoittona parantumiselle) remissioiden lisäämisessä ja yleissiirteen jälkeisen yleisen ja tapahtumavapaan eloonjäämisen pidentämisessä. Haluaisimme tutkia lenalidomidin turvallisuutta ja tehoa konsolidointi-/ylläpitohoitona potilailla, joille tehdään autologis-allogeeninen tandemsiirto.

Tutkimuksen tavoitteet: Arvioida 1) lenalidomidin toksisuus ja siedettävyys allograftin jälkeen; 2) Arvioida lenalidomidin tehoa täydellisen remission indusoinnissa, joka määritellään negatiiviseksi immunofiksaatioksi, 12 kuukautta allografoinnin jälkeen; 3) kokonaiseloonjääminen; 4) tapahtumaton selviytyminen; 5) molekyylien remissionopeus. Lisäksi aiomme verrata molekyylien remissionopeutta lenalidomidilla hoidetuilla potilailla tandem-auto-allo-siirron ja kaksoisautologisen siirron jälkeen ja seurata minimaalista jäännössairautta potilailla, jotka saavuttavat kliinisen CR:n lenalidomidilla.

Potilaiden valinta: Mukaan otetaan potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu multippeli myelooma ja joilla on identtinen HLA-sisarus, joka sopii PBSC-luovutukseen. Diagnoosin yhteydessä vaaditaan täydellinen sytogeneettinen analyysi. Potilaalla on oltava valmiudet antaa tietoinen suostumus. Ikä >18 ja < 65. Negatiivinen raskaustesti ja halukkuus käyttää ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan sen jälkeen vaaditaan. Vain erittäin huonokuntoiset potilaat suljetaan pois.

Hoitosuunnitelma: Lenalidomidi aloitetaan 6 kuukauden kuluttua allotransplantaatiosta annoksella 10 mg/vrk jatkuvasti kaikille potilaille (paitsi molekyylisen CR:ssä), jos seuraavat sairaudet ovat olemassa:

• absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1 x 109/l ilman kasvutekijöiden käyttöä;
• verihiutaleiden määrä > 75 x 109/l ilman verensiirtotukea;
• laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma: ≥ 20 ml/minuutti;
• kokonaisbilirubiini < 2 x normaalin yläraja,
• AST ja ALT < 2,5 x normaalin yläraja
• alle 1 mg/kg/vrk prednisonia ja enintään 2 muuta immunosuppressiivista lääkettä kuin steroidi GVHD:n hallintaan (jos immunosuppressiota tarvitaan enemmän GVHD:n hallitsemiseksi, ylläpitohoito lenalidomidilla jatkuu, kunnes nämä kriteerit täyttyvät) Hoito -hoitoa jatketaan keskeytyksettä, ellei sitä siedä, kunnes havaitaan ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia tai ilmaantuu etenevä sairaus. Lisäksi lenalidomidihoito lopetetaan potilailla, jotka saavuttavat ja säilyttävät molekyylitason remission kahdella peräkkäisellä kontrollilla vähintään 6 viikon välein.

Turvallisuusosio – annosmuutossuunnitelma: Tutkimuksen aikana potilaita seurataan sivuvaikutusten esiintymisen varalta. Toksisuustapahtumat luokitellaan NCI:n toksisuuskriteerien mukaan. Vakavan toksisuuden sattuessa lenalidomidiannosta pienennetään tai se keskeytetään ohjeiden mukaisesti.

Tilastollinen osa: - Potilaiden kokonaisotoskoko: 53. Tämä on vaiheen 2 tutkimus, joka on suunniteltu Simonin kaksivaiheisen Minimax Designin mukaan. Varhaisen lopettamisen sääntö laaditaan tutkimuksen keskeyttämiseksi, jos se on turhaa (ei-tyydyttävä vastausprosentti). Vaiheessa I otetaan mukaan 27 potilasta; jos < 14 täydellistä remissiota havaitaan, koe keskeytetään. Vaiheeseen II otetaan 26 potilasta lisää. Jos havaitaan ≥ 32 vastetta, päätellään, että lenalidomidin ylläpitohoito lisää aktiivisesti täydellistä remissionopeutta autoallograftin jälkeen.

Analyysisuunnitelma: Myrkyllisyyden seuranta sisällytetään tutkimussuunnitelmaan vaatimalla, että tutkimus lopetetaan alkuvaiheen jälkeen, jos havaittuja toksisuuksia (hoitoon liittyviä kuolemia) on liikaa.