Seguridad y eficacia de la lenalidomida como terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado después de un trasplante autólogo-alogénico en tándem

Justificación: recientemente informamos sobre un estudio en el que las supervivencias general y libre de eventos en pacientes con mieloma recién diagnosticados que recibieron un trasplante autólogo seguido de un aloinjerto de un hermano con HLA idéntico fueron superiores en comparación con los que se sometieron a un trasplante autólogo doble. Un estudio multicéntrico más grande realizado por el Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), coordinado por nuestro grupo y recientemente cerrado, que empleó un enfoque de auto-allo en tándem en pacientes recién diagnosticados confirmó el logro de una supervivencia global y libre de eventos prolongada. Es importante destacar que el logro de al menos una remisión parcial muy buena en el momento del aloinjerto confirió una ventaja significativa tanto en la supervivencia libre de eventos (HR 0,23, IC 0,11-0,48; p = 0,0001) como en la supervivencia general. supervivencia (HR 0,26; IC 0,09-0,79; p=0,02). Además, los avances recientes en la comprensión de la patogenia del mieloma múltiple han identificado vías de señalización específicas que se han convertido en objetivos para fármacos de base biológica como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida y se han empleado en varios ensayos, incluso después del aloinjerto. El objetivo de la propuesta actual es combinar la eficacia postrasplante del injerto frente al mieloma con el efecto antimieloma de la lenalidomida en pacientes con mieloma recién diagnosticados con un hermano HLA idéntico tratados con un enfoque de autoinjerto-aloinjerto en tándem. El mantenimiento/consolidación de la respuesta puede ser un factor clave para mejorar aún más la tasa de remisiones clínicas y moleculares (como preludio de la curación) y prolongar la supervivencia general y libre de eventos después del aloinjerto. Nos gustaría investigar la seguridad y eficacia de la lenalidomida como terapia de consolidación/mantenimiento en pacientes sometidos a trasplante autólogo-alogénico en tándem.

Objetivos del estudio: Evaluar 1) la toxicidad y la tolerabilidad de la lenalidomida después del aloinjerto; 2) Evaluar la eficacia de la lenalidomida para inducir la remisión completa, definida como inmunofijación negativa, 12 meses después del aloinjerto; 3) supervivencia global; 4) supervivencia libre de eventos; 5) tasa de remisión molecular. Además, planeamos comparar la tasa de remisión molecular en pacientes tratados con lenalidomida después de un autotrasplante en tándem y después de un trasplante autólogo doble y monitorear la enfermedad residual mínima en pacientes que logran RC clínica con lenalidomida.

Selección de pacientes: se incluirán pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado con un hermano HLA idéntico apto para la donación de PBSC. Se requerirá un análisis citogenético completo en el momento del diagnóstico. El paciente debe tener la capacidad de dar su consentimiento informado. Edad >18 y < 65. Se requiere prueba de embarazo negativa y disposición a utilizar técnicas anticonceptivas durante y hasta 12 meses después del tratamiento. Sólo se excluirán los pacientes muy desadaptados.

Plan de tratamiento: Lenalidomida se iniciará a los 6 meses post-alotrasplante a la dosis de 10 mg/día de forma continua en todos los pacientes (salvo en RC molecular), si se dan las siguientes condiciones:

• recuento absoluto de neutrófilos > 1 x 109/L sin el uso de factores de crecimiento;
• recuento de plaquetas > 75 x 109/L sin apoyo transfusional;
• aclaramiento de creatinina calculado o medido: ≥ 20 ml/minuto;
• bilirrubina total < 2 x el límite superior de lo normal,
• AST y ALT < 2,5 x límite superior de lo normal
• menos de 1 mg/kg/día de prednisona, y no más de 2 fármacos inmunosupresores distintos de los esteroides para controlar la EICH (si se requiere más inmunosupresión para controlar la EICH, la terapia de mantenimiento con lenalidomida se suspenderá hasta que se satisfagan estos criterios) Tratamiento se continuará sin interrupción, a menos que no se tolere, hasta que se experimenten eventos adversos inaceptables o se produzca una enfermedad progresiva. Además, se suspenderá la lenalidomida en pacientes que alcancen y mantengan la remisión molecular durante 2 controles consecutivos con al menos 6 semanas de diferencia.

Sección de seguridad - plan de modificación de dosis: Durante el estudio, los pacientes serán monitoreados para detectar la aparición de efectos secundarios. Los eventos de toxicidad se clasificarán según los criterios de toxicidad del NCI. En caso de toxicidad grave, la dosis de lenalidomida se reducirá o suspenderá como se indica en los protocolos.

Apartado estadístico: - Tamaño total de la muestra de pacientes: 53. Este es un estudio de fase 2 diseñado de acuerdo con un diseño Minimax de dos etapas de Simon. Se establecerá una regla de interrupción anticipada para interrumpir el estudio en caso de inutilidad (tasa de respuesta no satisfactoria). En el estadio I se incluirán 27 pacientes; si se observan < 14 remisiones completas, se detendrá el ensayo. En el estadio II se incorporarán 26 pacientes más. Si se observaran ≥ 32 respuestas, se concluirá que el mantenimiento con lenalidomida es activo para aumentar la tasa de remisión completa después del autoinjerto.

Plan de análisis: se incorporará el control de la toxicidad en el diseño del estudio al exigir que el ensayo finalice después de una etapa inicial si el número de toxicidades observadas (muertes relacionadas con el tratamiento) es excesivo.