Безопасность и эффективность леналидомида в качестве поддерживающей терапии у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой после тандемной аутологичной и аллогенной трансплантации

Обоснование: Недавно мы сообщили об исследовании, в котором общая и бессобытийная выживаемость у пациентов с недавно диагностированной миеломой, получавших аутологическую трансплантацию, а затем аллотрансплантат от HLA-идентичных братьев и сестер, была выше по сравнению с теми, кто подвергался двойной аутологичной трансплантации. Более крупное многоцентровое исследование, проведенное Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), координируемое нашей группой и недавно завершенное, с использованием тандемного аутоалло-подхода у впервые диагностированных пациентов подтвердило достижение пролонгированной бессобытийной и общей выживаемости. Важно отметить, что достижение хотя бы очень хорошей частичной ремиссии на момент аллотрансплантации давало значительное преимущество как в бессобытийной выживаемости (ОР 0,23, ДИ 0,11-0,48; p=0,0001), так и в целом. выживаемость (ОР 0,26; ДИ 0,09-0,79; р=0,02). Более того, недавние достижения в понимании патогенеза множественной миеломы выявили специфические сигнальные пути, которые стали мишенями для препаратов на биологической основе, таких как талидомид, бортезомиб и леналидомид, и использовались в нескольких исследованиях, в том числе после аллотрансплантации. Цель текущего предложения состоит в том, чтобы объединить посттрансплантационную эффективность трансплантата против миеломы. с антимиеломным эффектом леналидомида у пациентов с недавно диагностированной миеломой, имеющих HLA-идентичных братьев и сестер, получавших тандемный подход аутотрансплантат-аллотрансплантат. Поддержание/закрепление ответа может быть ключевым фактором для дальнейшего повышения частоты клинических и молекулярных (в качестве прелюдии к излечению) ремиссий и продления общей и бессобытийной выживаемости после аллотрансплантации. Мы хотели бы изучить безопасность и эффективность леналидомида в качестве консолидирующей/поддерживающей терапии у пациентов, перенесших тандемную аутологичную-аллогенную трансплантацию.

Задачи исследования: оценить 1) токсичность и переносимость леналидомида после аллотрансплантации; 2) оценить эффективность леналидомида в отношении достижения полной ремиссии, определяемой как отрицательная иммунофиксация, через 12 месяцев после аллотрансплантации; 3) общая выживаемость; 4) бессобытийное выживание; 5) скорость молекулярной ремиссии. Кроме того, мы планируем сравнить частоту молекулярной ремиссии у пациентов, получавших леналидомид, после тандемной ауто-аллотрансплантации и после двойной аутологичной трансплантации, а также контролировать минимальную остаточную болезнь у пациентов, достигших клинической полной ремиссии при применении леналидомида.

Отбор пациентов: Будут включены пациенты с недавно диагностированной множественной миеломой, имеющие HLA-идентичные братья и сестры, подходящие для донорства PBSC. При постановке диагноза потребуется полный цитогенетический анализ. Пациент должен иметь возможность дать информированное согласие. Возраст >18 и <65 лет. Требуется отрицательный тест на беременность и желание использовать методы контрацепции во время и в течение 12 месяцев после лечения. Только очень неподходящие пациенты будут исключены.

План лечения: леналидомид будет начат через 6 месяцев после аллотрансплантации в дозе 10 мг/день непрерывно у всех пациентов (за исключением молекулярной CR), если присутствуют следующие состояния:

• абсолютное число нейтрофилов > 1 x 109/л без использования факторов роста;
• количество тромбоцитов > 75 x 109/л без трансфузионной поддержки;
• расчетный или измеренный клиренс креатинина: ≥ 20 мл/мин;
• общий билирубин < 2 x верхняя граница нормы,
• АСТ и АЛТ < в 2,5 раза выше верхней границы нормы
• менее 1 мг/кг/день преднизолона и не более 2 иммуносупрессивных препаратов, кроме стероидов, для контроля РТПХ (если для контроля РТПХ требуется усиление иммуносупрессии, поддерживающая терапия леналидомидом будет проводиться до тех пор, пока эти критерии не будут удовлетворены) Лечение будет продолжаться без перерыва, за исключением случаев непереносимости, до тех пор, пока не возникнут неприемлемые побочные эффекты или не возникнет прогрессирующее заболевание. Кроме того, лечение леналидомидом будет прекращено у пациентов, достигших и поддерживающих молекулярную ремиссию в течение 2 последовательных контролей с интервалом не менее 6 недель.

Раздел «Безопасность» - план изменения дозы: Во время исследования пациенты будут находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных эффектов. События токсичности будут классифицироваться в соответствии с критериями токсичности NCI. В случае тяжелой токсичности доза леналидомида будет снижена или отменена, как указано в протоколах.

Статистический раздел: - Общий размер выборки пациентов: 53. Это исследование фазы 2, разработанное в соответствии с двухэтапным минимаксным планом Саймона. Будет установлено правило ранней остановки, чтобы прервать исследование в случае его бесполезности (неудовлетворительная частота ответов). На этапе I будут зарегистрированы 27 пациентов; если будет наблюдаться < 14 полных ремиссий, исследование будет остановлено. На II этапе будут зарегистрированы еще 26 пациентов. Если будет наблюдаться ≥ 32 ответов, будет сделан вывод, что поддерживающая терапия леналидомидом активна в увеличении частоты полной ремиссии после аутоаллотрансплантации.

План анализа: Мониторинг токсичности будет включен в план исследования, требуя, чтобы испытание было прекращено после начальной стадии, если количество наблюдаемых токсичностей (смертей, связанных с лечением) является чрезмерным.