Segurança e eficácia da lenalidomida como terapia de manutenção em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado após transplante autólogo-alogênico em tandem

Justificativa: Recentemente, relatamos um estudo em que a sobrevida global e livre de eventos em pacientes recém-diagnosticados com mieloma que receberam um transplante autólogo seguido de um aloenxerto de um irmão HLA idêntico foram superiores em comparação com aqueles submetidos a um transplante autólogo duplo. Um estudo multicêntrico maior do Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), coordenado por nosso grupo e recentemente fechado, empregando uma abordagem tandem auto-allo em pacientes recém-diagnosticados confirmou a obtenção de sobrevida prolongada livre de eventos e global. É importante ressaltar que a obtenção de pelo menos uma remissão parcial muito boa no momento do aloenxerto conferiu uma vantagem significativa tanto na sobrevida livre de eventos (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p = 0,0001) quanto no geral sobrevida (HR 0,26; IC 0,09-0,79; p=0,02). Além disso, avanços recentes na compreensão da patogênese do mieloma múltiplo identificaram vias de sinalização específicas que se tornaram alvos de drogas de base biológica, como talidomida, bortezomibe e lenalidomida, e empregadas em vários ensaios, inclusive após aloenxerto. O objetivo da presente proposta é combinar a eficácia pós-transplante de enxerto versus mieloma com o efeito antimieloma da lenalidomida em pacientes recém-diagnosticados com mieloma com um irmão HLA idêntico tratado com uma abordagem de autoenxerto-aloenxerto em tandem. A manutenção/consolidação da resposta pode ser um fator chave para melhorar ainda mais a taxa de remissões clínicas e moleculares (como um prelúdio para a cura) e prolongar a sobrevida global e livre de eventos após o aloenxerto. Gostaríamos de investigar a segurança e eficácia da lenalidomida como terapia de consolidação/manutenção em pacientes submetidos a transplante autólogo-alogênico em tandem.

Objetivos do estudo: Avaliar 1) toxicidade e tolerabilidade da lenalidomida após aloenxerto; 2) Avaliar a eficácia da lenalidomida na indução de remissão completa, definida como imunofixação negativa, 12 meses após o aloenxerto; 3) sobrevida global; 4) sobrevida livre de eventos; 5) taxa de remissão molecular. Além disso, planejamos comparar a taxa de remissão molecular em pacientes tratados com lenalidomida após transplante auto-alo tandem e após transplante autólogo duplo e monitorar doença residual mínima em pacientes que atingiram RC clínica com lenalidomida.

Seleção de pacientes: Serão incluídos pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado com um irmão HLA idêntico adequado para doação de PBSC. Será necessária uma análise citogenética completa no momento do diagnóstico. O paciente deve ter a capacidade de dar consentimento informado. Idade >18 e <65. É necessário teste de gravidez negativo e vontade de usar técnicas contraceptivas durante e por 12 meses após o tratamento. Apenas pacientes muito inaptos serão excluídos.

Plano de tratamento: A lenalidomida será iniciada 6 meses após o alotransplante na dose de 10 mg/dia continuamente em todos os pacientes (exceto em CR molecular), se as seguintes condições estiverem presentes:

• contagem absoluta de neutrófilos > 1 x 109/L sem uso de fatores de crescimento;
• contagem de plaquetas > 75 x 109/L sem suporte transfusional;
• depuração de creatinina calculada ou medida: ≥ 20 mL/minuto;
• bilirrubina total < 2 x o limite superior do normal,
• AST e ALT < 2,5 x limite superior do normal
• menos de 1 mg/kg/dia de prednisona e não mais de 2 drogas imunossupressoras além de esteroides para controlar a DECH (se for necessária mais imunossupressão para controlar a DECH, a terapia de manutenção com lenalidomida será mantida até que este critério seja satisfeito) Tratamento será continuado sem interrupção, a menos que não seja tolerado, até que eventos adversos inaceitáveis ​​ocorram ou doença progressiva ocorra. Além disso, a lenalidomida será descontinuada em pacientes que atingirem e mantiverem a remissão molecular por 2 controles consecutivos com pelo menos 6 semanas de intervalo.

Seção de segurança - plano de modificação de dose: Durante o estudo, os pacientes serão monitorados quanto à ocorrência de efeitos colaterais. Os eventos de toxicidade serão classificados de acordo com os critérios de toxicidade do NCI. Em caso de toxicidade grave, a dose de lenalidomida será reduzida ou suspensa conforme descrito nos protocolos.

Seção estatística: - Tamanho total da amostra de pacientes: 53. Este é um estudo de fase 2 projetado de acordo com o Projeto Minimax de dois estágios de Simon. Uma regra de interrupção precoce será estabelecida para interromper o estudo em caso de futilidade (uma taxa de resposta não satisfatória). No estágio I, 27 pacientes serão inscritos; se < 14 remissões completas forem observadas, o estudo será interrompido. No estágio II, mais 26 pacientes serão inscritos. Se ≥ 32 respostas forem observadas, concluir-se-á que a manutenção com lenalidomida é ativa no aumento da taxa de remissão completa após o auto-aloenxerto.

Plano de análise: O monitoramento da toxicidade será incorporado ao desenho do estudo, exigindo que o ensaio seja encerrado após um estágio inicial se o número de toxicidades observadas (mortes relacionadas ao tratamento) for excessivo.