Veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide als onderhoudstherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom na een tandem autologe-allogene transplantatie

Rationale: We hebben onlangs een onderzoek gerapporteerd waarin de algehele en gebeurtenisvrije overleving bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten die een autologe transplantatie kregen, gevolgd door een allograft van een HLA-identieke broer of zus, superieur was in vergelijking met degenen die een dubbele autologe transplantatie ondergingen. Een grotere multicenter studie door de Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), gecoördineerd door onze groep en onlangs afgesloten, waarbij gebruik werd gemaakt van een tandem auto-allo-benadering bij nieuw gediagnosticeerde patiënten, bevestigde het bereiken van langdurige gebeurtenisvrije en algehele overleving. Belangrijk is dat het bereiken van ten minste zeer goede gedeeltelijke remissie op het moment van allografting een significant voordeel opleverde in zowel event-free-survival (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001) als overall overleving (HR 0,26; BI 0,09-0,79; p=0,02). Bovendien hebben recente vorderingen in het begrip van de pathogenese van multipel myeloom specifieke signaalroutes geïdentificeerd die doelen zijn geworden voor op biologische basis gebaseerde geneesmiddelen zoals thalidomide, bortezomib en lenalidomide en die in verschillende onderzoeken worden gebruikt, ook na allograft. Het doel van het huidige voorstel is om de post-transplantatie-werkzaamheid van graft-vs.-myeloom te combineren met het anti-myeloomeffect van lenalidomide bij nieuw gediagnosticeerde myeloompatiënten met een HLA-identieke broer of zus die werden behandeld met een tandem autograft-allograft-benadering. Behoud/consolidering van de respons kan een sleutelfactor zijn om de snelheid van klinische en moleculaire remissies (als opmaat voor genezing) verder te verbeteren en de algehele en gebeurtenisvrije overleving na allotransplantatie te verlengen. We willen de veiligheid en werkzaamheid van lenalidomide als consolidatie-/onderhoudstherapie onderzoeken bij patiënten die een autologe-allogene tandemtransplantatie ondergaan.

Doelstellingen van het onderzoek: evalueren van 1) toxiciteit en verdraagbaarheid van lenalidomide na allotransplantatie; 2)Evalueren van de werkzaamheid van lenalidomide bij het induceren van volledige remissie, gedefinieerd als negatieve immunofixatie, 12 maanden na allotransplantatie; 3) algehele overleving; 4) gebeurtenisvrij overleven; 5) percentage moleculaire remissie. Verder zijn we van plan om de moleculaire remissie te vergelijken bij patiënten behandeld met lenalidomide na tandem auto-allo transplantatie en na dubbele autologe transplantatie en om minimale residuele ziekte te monitoren bij patiënten die klinische CR bereiken met lenalidomide.

Patiëntselectie: Patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom met een HLA-identieke broer of zus die geschikt is voor PBSC-donatie, zullen worden opgenomen. Volledige cytogenetische analyse bij diagnose is vereist. De patiënt moet in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven. Leeftijd >18 en < 65. Negatieve zwangerschapstest en bereidheid om anticonceptietechnieken te gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na de behandeling is vereist. Alleen zeer onaangepaste patiënten worden uitgesloten.

Behandelplan: Lenalidomide wordt 6 maanden na allotransplantatie gestart met een continue dosis van 10 mg/dag bij alle patiënten (tenzij bij moleculaire CR), als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

• absoluut aantal neutrofielen > 1 x 109/L zonder gebruik van groeifactoren;
• aantal bloedplaatjes > 75 x 109/L zonder transfusieondersteuning;
• berekende of gemeten creatinineklaring: ≥ 20 ml/minuut;
• totaal bilirubine < 2 x de bovengrens van normaal,
• ASAT en ALAT < 2,5 x bovengrens van normaal
• minder dan 1 mg/kg/dag prednison en niet meer dan 2 andere immunosuppressiva dan steroïden om GVHD onder controle te houden (als er meer immunosuppressie nodig is om GVHD onder controle te houden, wordt de onderhoudstherapie met lenalidomide onderbroken totdat aan deze criteria is voldaan) Behandeling zal zonder onderbreking worden voortgezet, tenzij het niet wordt verdragen, totdat onaanvaardbare bijwerkingen optreden of progressieve ziekte optreedt. Bovendien zal lenalidomide worden stopgezet bij patiënten die moleculaire remissie bereiken en behouden gedurende 2 opeenvolgende controles met een tussenpoos van ten minste 6 weken.

Veiligheidsparagraaf - plan voor dosisaanpassing: Tijdens de studie zullen patiënten worden gecontroleerd op het optreden van bijwerkingen. Toxiciteitsgebeurtenissen worden ingedeeld volgens de NCI-toxiciteitscriteria. In geval van ernstige toxiciteit wordt de dosis lenalidomide verlaagd of ingehouden zoals beschreven in de protocollen.

Statistische sectie: - Totale patiëntensteekproef: 53. Dit is een fase 2-studie ontworpen volgens een Simon's tweetraps Minimax-ontwerp. Er zal een regel voor vroegtijdige stopzetting worden opgesteld om de studie te onderbreken in geval van zinloosheid (een onvoldoende responspercentage). In stadium I zullen 27 patiënten worden ingeschreven; als er < 14 volledige remissies worden waargenomen, wordt de studie stopgezet. In stadium II zullen nog 26 patiënten worden ingeschreven. Als er ≥ 32 responsen worden waargenomen, wordt geconcludeerd dat de lenalidomide-onderhoudsbehandeling actief is bij het verhogen van het percentage complete remissies na auto-allograft.

Analyseplan: Toxiciteitsmonitoring zal worden opgenomen in de onderzoeksopzet door te eisen dat de proef wordt beëindigd na een eerste fase als het aantal waargenomen toxiciteiten (behandelingsgerelateerde sterfgevallen) buitensporig is.