Innocuité et efficacité du lénalidomide comme traitement d'entretien chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué après une greffe autologue-allogénique en tandem

Justification : Nous avons récemment rapporté une étude dans laquelle les survies globales et sans événement chez les patients atteints d'un myélome nouvellement diagnostiqué recevant une greffe autologue suivie d'une allogreffe d'un frère HLA identique étaient supérieures à celles des patients subissant une double greffe autologue. Une étude multicentrique plus vaste menée par le Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), coordonnée par notre groupe et récemment clôturée, utilisant une approche auto-allo en tandem chez des patients nouvellement diagnostiqués a confirmé l'obtention d'une survie prolongée sans événement et globale. Fait important, l'obtention d'au moins une très bonne rémission partielle au moment de l'allogreffe a conféré un avantage significatif à la fois dans la survie sans événement (HR 0,23, IC 0,11-0,48 ; p=0,0001) et dans l'ensemble survie (HR 0,26 ; IC 0,09-0,79 ; p=0,02). De plus, les progrès récents dans la compréhension de la pathogenèse du myélome multiple ont identifié des voies de signalisation spécifiques qui sont devenues des cibles pour des médicaments biologiques tels que la thalidomide, le bortézomib et le lénalidomide et utilisées dans plusieurs essais, y compris après une allogreffe. L'objectif de la proposition actuelle est de combiner l'efficacité post-transplantation du greffon contre le myélome avec l'effet anti-myélome du lénalidomide chez les patients atteints d'un myélome nouvellement diagnostiqué avec un frère HLA identique traité avec une approche autogreffe-allogreffe en tandem. Le maintien/consolidation de la réponse peut être un facteur clé pour améliorer encore le taux de rémissions cliniques et moléculaires (en prélude à la guérison) et prolonger la survie globale et sans événement après allogreffe. Nous aimerions étudier l'innocuité et l'efficacité du lénalidomide comme traitement de consolidation/d'entretien chez les patients subissant une greffe autologue-allogénique en tandem.

Objectifs de l'étude : Évaluer 1) la toxicité et la tolérabilité du lénalidomide après allogreffe ; 2) Évaluer l'efficacité du lénalidomide pour induire une rémission complète, définie comme une immunofixation négative, 12 mois après l'allogreffe ; 3) survie globale ; 4) survie sans événement ; 5) taux de rémission moléculaire. En outre, nous prévoyons de comparer le taux de rémission moléculaire chez les patients traités par le lénalidomide après une auto-allogreffe en tandem et après une double greffe autologue et de surveiller la maladie résiduelle minimale chez les patients obtenant une RC clinique avec le lénalidomide.

Sélection des patients : les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué avec un frère ou une sœur HLA identique convenant au don de PBSC seront inclus. Une analyse cytogénétique complète au moment du diagnostic sera nécessaire. Le patient doit avoir la capacité de donner un consentement éclairé. Âge > 18 ans et < 65 ans. Un test de grossesse négatif et la volonté d'utiliser des techniques contraceptives pendant et pendant 12 mois après le traitement sont requis. Seuls les patients très inaptes seront exclus.

Plan de traitement : le lénalidomide sera débuté 6 mois après l'allogreffe à la dose de 10 mg/jour en continu chez tous les patients (sauf en cas de RC moléculaire), si les conditions suivantes sont présentes :

• nombre absolu de neutrophiles > 1 x 109/L sans utilisation de facteurs de croissance ;
• numération plaquettaire > 75 x 109/L sans soutien transfusionnel ;
• clairance de la créatinine calculée ou mesurée : ≥ 20 mL/minute ;
• bilirubine totale < 2 x la limite supérieure de la normale,
• AST et ALT < 2,5 x limite supérieure de la normale
• moins de 1 mg/kg/jour de prednisone et pas plus de 2 médicaments immunosuppresseurs autres que des stéroïdes pour contrôler la GVHD (si une immunosuppression plus importante est nécessaire pour contrôler la GVHD, le traitement d'entretien par le lénalidomide sera suspendu jusqu'à ce que ce critère soit satisfait) sera poursuivi sans interruption, à moins qu'il ne soit pas toléré, jusqu'à ce que des événements indésirables inacceptables surviennent ou que la maladie progresse. De plus, le lénalidomide sera arrêté chez les patients qui obtiennent et maintiennent une rémission moléculaire pendant 2 contrôles consécutifs à au moins 6 semaines d'intervalle.

Section de sécurité - plan de modification de dose : Au cours de l'étude, les patients seront surveillés pour la survenue d'effets secondaires. Les événements de toxicité seront classés selon les critères de toxicité du NCI. En cas de toxicité sévère, la dose de lénalidomide sera réduite ou retenue comme indiqué dans les protocoles.

Section statistique : - Taille totale de l'échantillon de patients : 53. Il s'agit d'une étude de phase 2 conçue selon la conception Minimax en deux étapes de Simon. Une règle d'arrêt anticipé sera établie pour interrompre l'étude en cas de futilité (un taux de réponse non satisfaisant). Au stade I, 27 patients seront inscrits ; si < 14 rémissions complètes seront observées, l'essai sera arrêté. Au stade II, 26 patients supplémentaires seront inscrits. Si ≥ 32 réponses sont observées, on en conclura que l'entretien au lénalidomide est actif pour augmenter le taux de rémission complète après l'auto-allogreffe.

Plan d'analyse : la surveillance de la toxicité sera intégrée dans la conception de l'étude en exigeant que l'essai soit interrompu après une étape initiale si le nombre de toxicités observées (décès liés au traitement) est excessif.