Sicurezza ed efficacia della lenalidomide come terapia di mantenimento nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi dopo trapianto tandem autologo-allogenico

Razionale: Abbiamo recentemente riportato uno studio in cui le sopravvivenze globali e libere da eventi in pazienti con mieloma di nuova diagnosi che hanno ricevuto un trapianto autologo seguito da un allotrapianto da un fratello HLA-identico erano superiori rispetto a quelli sottoposti a doppio trapianto autologo. Uno studio multicentrico più ampio del Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), coordinato dal nostro gruppo e recentemente concluso, che utilizza un approccio tandem auto-allo in pazienti di nuova diagnosi ha confermato il raggiungimento di una sopravvivenza libera da eventi e globale prolungata. È importante sottolineare che il raggiungimento di una remissione parziale almeno molto buona al momento dell'allotrapianto ha conferito un vantaggio significativo sia nella sopravvivenza libera da eventi (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001) che nel complesso sopravvivenza (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p=0,02). Inoltre, i recenti progressi nella comprensione della patogenesi del mieloma multiplo hanno identificato percorsi di segnalazione specifici che sono diventati bersagli per farmaci a base biologica come talidomide, bortezomib e lenalidomide e impiegati in diversi studi, anche dopo l'allotrapianto. Lo scopo dell'attuale proposta è combinare l'efficacia post-trapianto del trapianto contro il mieloma con l'effetto anti-mieloma della lenalidomide in pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con un fratello HLA-identico trattato con un approccio tandem autotrapianto-allotrapianto. Il mantenimento/consolidamento della risposta può essere un fattore chiave per migliorare ulteriormente il tasso di remissioni cliniche e molecolari (come preludio alla cura) e prolungare la sopravvivenza globale e libera da eventi dopo l'allotrapianto. Vorremmo indagare la sicurezza e l'efficacia di lenalidomide come terapia di consolidamento/mantenimento in pazienti sottoposti a trapianto autologo-allogenico in tandem.

Obiettivi dello studio: valutare 1) tossicità e tollerabilità di lenalidomide dopo l'allotrapianto; 2) Valutare l'efficacia della lenalidomide nell'indurre la remissione completa, definita come immunofissazione negativa, 12 mesi dopo l'allotrapianto; 3) sopravvivenza globale; 4) sopravvivenza libera da eventi; 5) tasso di remissione molecolare. Inoltre, intendiamo confrontare il tasso di remissione molecolare nei pazienti trattati con lenalidomide dopo trapianto auto-allo in tandem e dopo doppio trapianto autologo e monitorare la malattia minima residua nei pazienti che ottengono una CR clinica con lenalidomide.

Selezione dei pazienti: Saranno inclusi pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con un fratello HLA identico idoneo per la donazione di PBSC. Sarà richiesta un'analisi citogenetica completa alla diagnosi. Il paziente deve avere la capacità di dare il consenso informato. Età >18 e <65 anni. È richiesto test di gravidanza negativo e disponibilità all'uso di tecniche contraccettive durante e per i 12 mesi successivi al trattamento. Saranno esclusi solo i pazienti molto non idonei.

Piano di trattamento: Lenalidomide verrà iniziata 6 mesi dopo l'allotrapianto alla dose di 10 mg/die continuativamente in tutti i pazienti (tranne che in CR molecolare), se sono presenti le seguenti condizioni:

• conta assoluta dei neutrofili > 1 x 109/L senza l'uso di fattori di crescita;
• conta piastrinica > 75 x 109/L senza supporto trasfusionale;
• clearance della creatinina calcolata o misurata: ≥ 20 mL/minuto;
• bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma,
• AST e ALT < 2,5 volte il limite superiore della norma
• meno di 1 mg/kg/die di prednisone e non più di 2 farmaci immunosoppressori diversi dagli steroidi per controllare la GVHD (se è necessaria una maggiore immunosoppressione per controllare la GVHD, la terapia di mantenimento con lenalidomide sarà sospesa fino a quando questi criteri non saranno soddisfatti) Trattamento continuerà senza interruzione, a meno che non sia tollerato, fino a quando non si verificano eventi avversi inaccettabili o si verifica una malattia progressiva. Inoltre, lenalidomide verrà interrotta nei pazienti che raggiungono e mantengono la remissione molecolare per 2 controlli consecutivi a distanza di almeno 6 settimane.

Sezione sulla sicurezza - piano di modifica della dose: durante lo studio i pazienti saranno monitorati per il verificarsi di effetti collaterali. Gli eventi di tossicità saranno classificati secondo i criteri di tossicità NCI. In caso di grave tossicità, la dose di lenalidomide sarà ridotta o sospesa come indicato nei protocolli.

Sezione statistica: - Dimensione totale del campione di pazienti: 53. Questo è uno studio di fase 2 progettato secondo il Minimax Design a due stadi di Simon. Verrà stabilita una regola di interruzione anticipata per interrompere lo studio in caso di futilità (un tasso di risposta non soddisfacente). Nella fase I verranno arruolati 27 pazienti; se si osserveranno < 14 remissioni complete, lo studio verrà interrotto. Nella fase II verranno arruolati altri 26 pazienti. Se si osserveranno ≥ 32 risposte, si concluderà che il mantenimento con lenalidomide è attivo nell'aumentare il tasso di remissione completa dopo l'auto-allotrapianto.

Piano di analisi: il monitoraggio della tossicità sarà incorporato nel disegno dello studio richiedendo che lo studio venga interrotto dopo una fase iniziale se il numero di tossicità osservate (morti correlate al trattamento) è eccessivo.