Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu jako terapii podtrzymującej u pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po tandemowym przeszczepie autologiczno-allogenicznym

Uzasadnienie: Niedawno opisaliśmy badanie, w którym przeżycie całkowite i wolne od zdarzeń u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem, otrzymujących autologiczny przeszczep, a następnie alloprzeszczep od rodzeństwa identycznego z HLA, było lepsze w porównaniu z pacjentami poddawanymi podwójnemu przeszczepowi autologicznemu. Większe wieloośrodkowe badanie przeprowadzone przez Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), koordynowane przez naszą grupę i niedawno zamknięte, wykorzystujące tandemowe podejście auto-allo u nowo zdiagnozowanych pacjentów, potwierdziło osiągnięcie przedłużonego przeżycia wolnego od zdarzeń i całkowitego przeżycia. Co ważne, osiągnięcie co najmniej bardzo dobrej częściowej remisji w czasie alloprzeszczepu przyniosło znaczącą przewagę zarówno w przeżyciu bez zdarzeń (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001), jak i ogólnie przeżycia (HR 0,26; CI 0,09-0,79; p=0,02). Co więcej, ostatnie postępy w zrozumieniu patogenezy szpiczaka mnogiego pozwoliły zidentyfikować specyficzne szlaki sygnałowe, które stały się celem dla leków pochodzenia biologicznego, takich jak talidomid, bortezomib i lenalidomid, i wykorzystano je w kilku badaniach, w tym po alloprzeszczepie. Celem obecnej propozycji jest połączenie skuteczności po przeszczepie przeszczepu przeciwko szpiczakowi z przeciwszpiczakowym działaniem lenalidomidu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem z rodzeństwem identycznym pod względem HLA, leczonych tandemowym autoprzeszczepem-allograftem. Utrzymanie/konsolidacja odpowiedzi może być kluczowym czynnikiem dalszej poprawy odsetka remisji klinicznych i molekularnych (jako preludium do wyleczenia) oraz przedłużenia całkowitego i wolnego od zdarzeń przeżycia po alloprzeszczepie. Chcielibyśmy zbadać bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu jako terapii konsolidacyjnej/podtrzymującej u pacjenta poddawanego tandemowemu autologiczno-alogenicznemu przeszczepowi.

Cele badań: Ocena 1) toksyczności i tolerancji lenalidomidu po alloprzeszczepie; 2) Ocena skuteczności lenalidomidu w indukowaniu całkowitej remisji, definiowanej jako ujemna immunofiksacja, 12 miesięcy po alloprzeszczepie; 3) całkowite przeżycie; 4) przeżycie wolne od zdarzeń; 5) wskaźnik remisji molekularnej. Ponadto planujemy porównać odsetek remisji molekularnej u pacjentów leczonych lenalidomidem po tandemowym przeszczepie auto-allo i po podwójnym przeszczepie autologicznym oraz monitorować minimalną chorobę resztkową u pacjentów, którzy osiągnęli kliniczną CR po zastosowaniu lenalidomidu.

Wybór pacjentów: Uwzględnieni zostaną pacjenci z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, których rodzeństwo ma identyczny HLA i którzy mogą zostać dawcami PBSC. Wymagana będzie pełna analiza cytogenetyczna w momencie rozpoznania. Pacjent musi być zdolny do wyrażenia świadomej zgody. Wiek >18 i < 65 lat. Wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego i chęć stosowania metod antykoncepcji w trakcie i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia. Tylko bardzo nieprzystosowani pacjenci zostaną wykluczeni.

Plan leczenia: Lenalidomid zostanie rozpoczęty 6 miesięcy po allotransplancie w dawce 10 mg/dobę w sposób ciągły u wszystkich pacjentów (z wyjątkiem molekularnej CR), jeśli wystąpią następujące warunki:

• bezwzględna liczba neutrofili > 1 x 109/l bez stosowania czynników wzrostu;
• liczba płytek krwi > 75 x 109/l bez wspomagania transfuzją;
• obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny: ≥ 20 ml/min;
• bilirubina całkowita < 2 x górna granica normy,
• AspAT i AlAT < 2,5 x górna granica normy
• mniej niż 1 mg/kg mc./dobę prednizonu i nie więcej niż 2 leki immunosupresyjne inne niż sterydy w celu kontrolowania GVHD (jeśli wymagana jest większa immunosupresja w celu opanowania GVHD, leczenie podtrzymujące lenalidomidem zostanie wstrzymane do czasu spełnienia tych kryteriów) Leczenie będzie kontynuowane bez przerwy, chyba że nie będzie tolerowane, aż do wystąpienia niedopuszczalnych zdarzeń niepożądanych lub wystąpienia postępującej choroby. Ponadto lenalidomid zostanie odstawiony u pacjentów, którzy osiągną i utrzymają remisję molekularną przez 2 kolejne kontrole w odstępie co najmniej 6 tygodni.

Część dotycząca bezpieczeństwa – plan modyfikacji dawki: W trakcie badania pacjenci będą monitorowani pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Zdarzenia związane z toksycznością będą klasyfikowane zgodnie z kryteriami toksyczności NCI. W przypadku ciężkiej toksyczności dawka lenalidomidu zostanie zmniejszona lub wstrzymana zgodnie z protokołami.

Sekcja statystyczna: - Całkowita wielkość próby pacjentów: 53. Jest to badanie fazy 2 zaprojektowane zgodnie z dwuetapowym projektem Minimax Simona. Zostanie ustanowiona zasada wcześniejszego przerwania badania w przypadku daremności (niesatysfakcjonujący odsetek odpowiedzi). Do I etapu zostanie włączonych 27 pacjentów; jeśli zostanie zaobserwowanych < 14 całkowitych remisji, badanie zostanie przerwane. Do II etapu zostanie włączonych kolejnych 26 pacjentów. Jeśli zaobserwowane zostaną ≥ 32 odpowiedzi, można stwierdzić, że leczenie podtrzymujące lenalidomidem zwiększa odsetek całkowitej remisji po autoprzeszczepie.

Plan analizy: Monitorowanie toksyczności zostanie włączone do projektu badania poprzez wymaganie zakończenia badania po początkowym etapie, jeśli liczba obserwowanych toksyczności (zgony związane z leczeniem) jest nadmierna.