Sikkerhet og effekt av lenalidomid som vedlikeholdsterapi hos pasienter med nylig diagnostisert multippelt myelom etter en tandem autolog-allogen transplantasjon

Begrunnelse: Vi rapporterte nylig en studie der total- og hendelsesfri overlevelse hos nylig diagnostiserte myelompasienter som fikk en autolog transplantasjon etterfulgt av en allograft fra et HLA-identisk søsken var overlegne sammenlignet med de som gjennomgikk en dobbel autolog transplantasjon. En større multisenterstudie av Gruppo Italiano Trapianti di Midollo (GITMO), koordinert av vår gruppe og nylig avsluttet, ved bruk av en tandem auto-allo-tilnærming hos nylig diagnostiserte pasienter, bekreftet oppnåelsen av forlenget hendelsesfri og total overlevelse. Det er viktig at oppnåelse av i det minste veldig god delvis remisjon på tidspunktet for allografting ga en betydelig fordel i både hendelsesfri overlevelse (HR 0,23, CI 0,11-0,48; p=0,0001) og totalt sett overlevelse (HR 0,26; KI 0,09-0,79; p=0,02). Videre har nyere fremskritt i forståelsen av patogenesen av multippelt myelom identifisert spesifikke signalveier som har blitt mål for biologisk baserte legemidler som thalidomid, bortezomib og lenalidomid og brukt i flere studier, inkludert etter allograft. Målet med det nåværende forslaget er å kombinere effekten av graft-vs.-myelom etter transplantasjon med antimyelomeffekten av lenalidomid hos nydiagnostiserte myelompasienter med et HLA-identisk søsken behandlet med en tandem autograft-allograft-tilnærming. Vedlikehold/konsolidering av responsen kan være en nøkkelfaktor for ytterligere å forbedre frekvensen av kliniske og molekylære (som et forspill til helbredelse) remisjoner og forlenge total og hendelsesfri overlevelse etter allografting. Vi ønsker å undersøke sikkerheten og effekten av lenalidomid som konsoliderings-/vedlikeholdsbehandling hos pasienter som gjennomgår autolog-allogen tandemtransplantasjon.

Mål for studien: Å evaluere 1) toksisitet og tolerabilitet av lenalidomid etter allografting; 2) For å evaluere effekten av lenalidomid for å indusere fullstendig remisjon, definert som negativ immunfiksering, 12 måneder etter allografting; 3) total-overlevelse; 4) hendelsesfri overlevelse; 5) molekylær remisjonshastighet. Videre planlegger vi å sammenligne molekylær remisjonsrate hos pasienter behandlet med lenalidomid etter tandem auto-allo-transplantasjon og etter dobbel autolog transplantasjon og å overvåke minimal gjenværende sykdom hos pasienter som oppnår klinisk CR med lenalidomid.

Pasientvalg: Pasienter med nylig diagnostisert myelomatose med et HLA-identisk søsken som er egnet for PBSC-donasjon, vil bli inkludert. Fullstendig cytogenetisk analyse ved diagnose vil være nødvendig. Pasienten skal ha kapasitet til å gi informert samtykke. Alder >18 og <65. Negativ graviditetstest og villig til å bruke prevensjonsteknikker under og i 12 måneder etter behandling er nødvendig. Kun svært uegnete pasienter vil bli ekskludert.

Behandlingsplan: Lenalidomid vil startes 6 måneder etter allotransplantasjon med dosen 10 mg/dag kontinuerlig hos alle pasienter (med mindre ved molekylær CR), hvis følgende tilstander er tilstede:

• absolutt nøytrofiltall > 1 x 109/L uten bruk av vekstfaktorer;
• blodplateantall > 75 x 109/L uten transfusjonsstøtte;
• beregnet eller målt kreatininclearance: ≥ 20 ml/minutt;
• total bilirubin < 2 x øvre normalgrense,
• AST og ALT < 2,5 x øvre normalgrense
• mindre enn 1 mg/kg/dag med prednison, og ikke mer enn 2 andre immunsuppressive medikamenter enn steroid for å kontrollere GVHD (hvis mer immunsuppresjon er nødvendig for å kontrollere GVHD, vil vedlikeholdsbehandlingen med lenalidomid avholdes til dette kriteriet er tilfredsstilt) Behandling vil fortsette uten avbrudd, med mindre det ikke tolereres, inntil uakseptable bivirkninger oppleves eller progressiv sykdom oppstår. Videre vil lenalidomid seponeres hos pasienter som oppnår og opprettholder molekylær remisjon i 2 påfølgende kontroller med minst 6 ukers mellomrom.

Sikkerhetsseksjon - plan for doseendring: I løpet av studien vil pasienter bli overvåket for forekomst av bivirkninger. Toksisitetshendelser vil bli gradert i henhold til NCI-toksisitetskriteriene. Ved alvorlig toksisitet vil lenalidomiddosen reduseres eller holdes tilbake som angitt i protokollene.

Statistisk del: - Total pasientutvalgsstørrelse: 53. Dette er en fase 2-studie designet i henhold til Simons to-trinns Minimax Design. En tidlig stoppregel vil bli etablert for å avbryte studien i tilfelle meningsløshet (en ikke tilfredsstillende svarprosent). I stadium I vil 27 pasienter bli registrert; hvis < 14 fullstendige remisjoner vil bli observert, vil forsøket bli stoppet. I stadium II 26 vil flere pasienter bli registrert. Hvis ≥ 32 responser vil bli observert, vil det konkluderes med at vedlikeholdet av lenalidomid er aktivt for å øke den fullstendige remisjonsraten etter autoallograft.

Analyseplan: Toksisitetsovervåking vil bli innlemmet i studiedesignet ved å kreve at studien avsluttes etter et innledende stadium dersom antallet observerte toksisiteter (behandlingsrelaterte dødsfall) er for høyt.