Brug af individuel farmakokinetisk (PK) -guidet sunitinib-dosering: En gennemførlighedsundersøgelse hos patienter med avancerede faste tumorer
Brug af individuel PK-styret sunitinib-dosering: En gennemførlighedsundersøgelse hos patienter med avancerede faste tumorer
Formålet med denne prospektive undersøgelse er at bestemme sikkerheden og gennemførligheden af farmakokinetisk (PK) styret dosering af sunitinib hos 30 patienter.
På dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag og efter 8 uger ± 1 dag med sunitinib -behandling sunitinib og SU12662 -trugniveauer måles. Afhængig af Sunitinib og Su12662 Trough -niveauer (og toksicitet) vil dosisjusteringer blive foretaget.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Sunitinib er en oralt tilgængelig inhibitor af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGFR), blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), cytokinreceptor (C-KIT) og receptor tyrosinkinase (FLT-3) aktivitet. Sunitinib er bevist effektivt som enkelt middel i adskillige faste tumortyper og er godkendt til anvendelse i avanceret nyrecellekræft (RCC) og imatinib -resistent eller -intolerant gastrointestinale stromale tumorer (GISTS). I en stor procentdel af patienter (30 og 50%) kræves der imidlertid dosisreduktion på grund af flere toksiciteter i grad 2 eller på grund af grad 3 eller 4 toksiciteter. Derfor er den aktuelt anvendte doseringsplan ikke optimal.
For nylig blev der etableret en dosiseffektivitetsrelation til sunitinib-behandling. Denne store metaanalyse af farmakokinetiske/farmakodynamiske data fra undersøgelser udført hos MRCC-patienter, GIST-patienter og patienter med faste tumorer, viste tydeligt et forhold mellem sunitinib-eksponering og effektivitet og tolerabilitet. Både tid til progression (TTP) og den samlede overlevelse (OS) var signifikant bedre for MRCC -patienter med højt område under kurven (AUC) sammenlignet med lav AUC. Dette blev ikke kun observeret for sunitinib -eksponering, men også for dets aktive metabolit SU12662. Derudover var der en signifikant sammenhæng mellem eksponering og sandsynlighed for delvis respons (PR) eller komplet respons (CR) hos MRCC -patienter (P = 0,00001), hvilket indikerer, at en dosisintensitet hos patienter skal være så høj som muligt. Målplasmakoncentrationer af sunitinib plus metabolit (N-deethyl sunitinib) ligger i området fra 50 til 100 ng / ml, som udledes fra farmakokinetisk (PK) / farmakodynamisk (PD) prækliniske data. Da dosiseffektivitetsforholdet til sunitinib-behandling udelukkende er etableret i en retrospektiv (meta-) analyse fra patienter behandlet i flere undersøgelser, foreslår vi at udføre en prospektiv gennemførlighedsundersøgelse hos 30 patienter med PK-styret dosering af sunitinib. Hvis PK-styret en gang dagligt kontinuerlig sunitinib-dosering er mulig, vil en RCT hos MRCC-patienter blive udført sammenligning af PK-styret dosering med en standard sunitinib-doseringsplan.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Holland, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Histopatologisk bekræftede avancerede tumorer, for hvilke sunitinib betragtes som standard eller patienter med avancerede eller metastatiske tumorer, for hvilke der ikke er nogen standardterapi tilgængelig;
- Alder mere end 18 år;
- I stand og villig til at give skriftligt informeret samtykke;
- I stand og villig til at gennemgå blodprøvetagning til farmakogenetisk og farmakokinetisk analyse;
- I stand og villig til at gennemgå en tumorbiopsi til DNA -sekventering;
- I stand til at sluge orale medicin
- Leve forventning mere end 3 måneder, hvilket tillader tilstrækkelig opfølgning af toksicitetsevaluering og antitumoraktivitet;
- Hvem præstationsstatus på 0 eller 1;
- Evaluabel sygdom i henhold til RECIST 1.1 -kriterier;
Minimale acceptable sikkerhedslaboratorieværdier
- ANC på => 1,5 x 109 /l
- Blodpladetælling af => 100 x 109 /l
- Leverfunktion som defineret af serum bilirubin => 1,5 x uln, asat og alat
- 2,5 x uln
- Nyrefunktion som defineret af serumkreatinin => 1,5 x Uln eller creatinine clearance => 50 ml/min (af Cockcroft-Gault Formel);
- Ingen radio- eller kemoterapi eller anden undersøgelsesmedicinske behandling inden for de sidste 4 uger før studieindgangen med undtagelse af palliativ strålebehandling (8 Gy eller på ekstremiteterne).
Ekskluderingskriterier:
- Aktuel behandling i et andet terapeutisk klinisk forsøg
- Kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt eller koronar bypass -transplantat i de foregående seks måneder, vedvarende alvorlig eller ustabil angina eller enhver ustabil arytmi, der kræver medicinering
- Patienter med kendt alkoholisme, stofmisbrug og/eller psykotiske lidelser i historien, som ikke er egnede til tilstrækkelig opfølgning
- Kvinder, der er gravide eller amning.
- Både mænd og kvinder, der er tilmeldt i dette forsøg, skal blive enige om at bruge en pålidelig præventionsmetode gennem hele undersøgelsen (definition af tilstrækkelige præventionsmetoder vil være baseret på dommen fra den vigtigste efterforsker eller en udpeget associeret).
- Juridisk manglende evne
- Kendt allergi/intolerance over for sunitinib eller nogen af excipienserne
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Sunitinib
Sunitinib administreres i orale kapsler på 12,5 mg.
Patienter starter med en kontinuerlig dosis en gang dagligt på 37,5 mg.
|
Patienter starter behandlingen med en kontinuerlig dosis en gang dagligt på 37,5 mg sunitinib. Efter 22 dage udføres den første dosismodifikation baseret på de samlede trugniveauer (TTL) kombineret til sunitinib plus SU12662 målt ved tørret blodplads (DBS) analyser taget på dag 15 ± 1 dag. En anden dosismodifikation udføres efter 36 dage (7 dage efter den første dosisjustering) baseret på TTL taget på dag 29 ± 1 dag. En behandlingscyklus defineres som 28 dage. Efter 8 uger udføres en tredje analyser for TTL uden yderligere konsekvenser for sunitinib -dosering. Patienter vil blive evalueret af CT- eller MRI-scanninger for responsen på terapi i uge 8 og derefter hver 12. uge. En blodprøve høstes til farmakogenetiske analyser.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med bivirkninger som et mål for sikkerhed og tolerabilitet
Tidsramme: Under behandling med sunitinib -bivirkninger registreres op til 30 dage efter behandlingen. Patienten forbliver på behandling, indtil sygdomsprogressionen, 1 år i gennemsnit
|
For at bestemme sikkerheden og gennemførligheden af PK -styret dosering af sunitinib, vil ugentlig fysisk undersøgelse, blodhematologi og blodkemiske parametre i de første 2 cyklusser og månedligt derefter guide behandlingen af behandlingen.
|
Under behandling med sunitinib -bivirkninger registreres op til 30 dage efter behandlingen. Patienten forbliver på behandling, indtil sygdomsprogressionen, 1 år i gennemsnit
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
objektiv svarprocent
Tidsramme: 8 uger efter påbegyndelse og derefter hver 12. uge indtil sygdomsprogression, 1 år i gennemsnit
|
For at bestemme den objektive responsrate udføres CT-scanning og/eller MRI-scanninger 8 uger efter påbegyndelse af terapi og derefter hver 12. uge, indtil den dokumenterede sygdomsprogression i henhold til responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST) version 1.1.
|
8 uger efter påbegyndelse og derefter hver 12. uge indtil sygdomsprogression, 1 år i gennemsnit
|
|
Tid til tumorprogression
Tidsramme: Indtil sygdomsprogressionen, 1 år i gennemsnit
|
For at bestemme tiden fra start af studiebehandling til første dokumentation af objektiv tumorprogression defineret af 1,1 RECIST -kriterier, der udfører CT/MRI -scanninger 8 uger efter påbegyndelse af terapi og derefter hver 12. uge hver 12. uge
|
Indtil sygdomsprogressionen, 1 år i gennemsnit
|
|
validering af sammenhængen mellem genetiske markører
Tidsramme: C1 D15 og C1 D29 og efter 8 uger
|
Til at starte med valideringen af tidligere identificerede sammenhænge mellem genetiske markører i de farmakokinetiske og farmakodynamiske veje af sunitinib og udviklingen af toksiciteter. På dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag og efter 8 uger ± 1 dag - PK: fingerprik til tørret blodpletanalyse af de samlede trugniveauer af sunitinib og SU12662. En gang i løbet af cyklus 1: EDTA -blodprøver til farmakogenetiske analyser |
C1 D15 og C1 D29 og efter 8 uger
|
|
Tumorbiopsi og perifert blodprøve til DNA -sekventering
Tidsramme: Dag -7
|
Syv dage før undersøgelsesbehandling af medicinbehandling udføres tumorens boipsy og blodtrækning for at understøtte valideringen af DNA-sekventering af væv, der stammer fra en tumorbiopsi og for at opnå DNA-profilen for patientens tumor for at (i) identificere korrelationer mellem den genetiske profil af tumor og toksicitet og effektivitetsparametere af solnedgang, og (ii) identificere patienter, som patienter kunne have fordel af specifikt af tumorens og toksicitet og effektivitetsparametere af solnedgang.
|
Dag -7
|
|
Progression gratis overlevelse
Tidsramme: Indtil sygdomsprogression, 1 år i gennemsnit
|
Måling af tiden mellem undersøgelsesstart og RECIST -defineret sygdomsprogression på CT/MR -scanninger udført 8 uger efter påbegyndelse af terapi og derefter hver 12. uge hver 12. uge
|
Indtil sygdomsprogression, 1 år i gennemsnit
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- M10PKS
- 2010-021454-20 (EudraCT nummer)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .