Использование отдельного фармакокинетически (PK)-контролируемого дозирования сунитиниба: технико-экономическое исследование у пациентов с современными солидными опухолями
Использование отдельной дозировки сунитиниба с PK: технико-экономическое обоснование у пациентов с усовершенствованными солидными опухолями
Цель этого проспективного исследования - определить безопасность и выполнимость фармакокинетически (PK) управляемого дозирования сунитиниба у 30 пациентов.
В день 15 ± 1 день, 29 ± 1 день и через 8 недель ± 1 день лечения сунитиниба сунитиниб и SU12662. В зависимости от уровня впадины сунитиниба и SU12662 будет внесена корректировка дозы.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Сунитиниб является перорально доступным ингибитором фактора роста эндотелиального эндотелия сосудов (VEGFR), фактора роста, полученного из тромбоцитов (PDGF), рецептора цитокинов (C-KIT) и активности рецепторной тирозинкиназы (FLT-3). Сунитиниб оказался эффективным в качестве отдельного агента в нескольких солидных типах опухолей и одобрен для использования при распространенном почечном раке клеток (RCC) и иматиниб -резистентных или неперрантных желудочно -кишечных стромальных опухолях (GIST). Однако в большом процентном проценте пациентов (30 и 50%) требуется снижение дозы из -за многочисленной токсичности 2 степени или из -за токсичности 3 или 4 степени. Следовательно, в настоящее время используемый график дозирования не является оптимальным.
Недавно для лечения сунитиниба была установлена дозаэффективная связь. Этот большой мета-анализ фармакокинетических/фармакодинамических данных из исследований, проведенных у пациентов с MRCC, пациентов с GIST и пациентов с солидными опухолями, явно показала взаимосвязь между воздействием сунитиниба и эффективностью и переносимостью. Как время до прогрессирования (TTP), так и общая выживаемость (OS) были значительно лучше для пациентов с MRCC с высокой площадью под кривой (AUC) по сравнению с низким AUC. Это наблюдалось не только для воздействия сунитиниба, но и для его активного метаболита SU12662. Кроме того, была значительная связь между воздействием и вероятностью частичного ответа (PR) или полным ответом (CR) у пациентов с MRCC (P = 0,00001), Указывая о том, что интенсивность дозы у пациентов должна быть как можно более высокой. Целевые концентрации в плазме сунитиниба плюс метаболита (N-десэтил сунитиниб) находятся в диапазоне от 50 до 100 нг / мл, как выведено из фармакокинетических (PK) / фармакодинамических (PD) доклинических данных. Поскольку связь дозы для лечения сунитиниба установлена исключительно в ретроспективном (мета) анализе пациентов, получавших лечение в нескольких исследованиях, мы предлагаем провести проспективное технико-экономическое обоснование у 30 пациентов с дозом сунитиниба с РК. Если PK-управляется непрерывным дозом сунитиниба один раз в день, возможно, будет выполнено РКИ у пациентов с MRCC, сравнивая дозирование с управляемой PK со стандартным графиком дозирования сунитиниба.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Гистопатологически подтвержденные расширенные опухоли, для которых сунитиниб считается стандартными или пациентами с усовершенствованными или метастатическими опухолями, для которых нет стандартной терапии;
- Возраст более 18 лет;
- Способный и желающий дать письменное информированное согласие;
- Возможность и желание пройти выборку крови для фармакогенетического и фармакокинетического анализа;
- Возможность и желание пройти биопсию опухоли для секвенирования ДНК;
- Способен глотать пероральные лекарства
- Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, что позволяет адекватно наблюдать за оценкой токсичности и противоопухолевой активности;
- ВОЗ производительности 0 или 1;
- Оценное заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1;
Минимальные приемлемые лабораторные значения безопасности
- ANC of => 1,5 x 109 /L
- Количество тромбоцитов => 100 x 109 /л
- Печеночная функция, как определено сывороточным билирубином => 1,5 x uln, asat и alat
- 2.5 x uln
- Почечная функция, как определено сывороточным креатинином => 1,5 x uln или creatinine clearance => 50 мл/мин (по формуле Cockcroft-Gault);
- Нет радио- или химиотерапии или другого исследуемого лечения лекарств в течение последних 4 недель до начала исследования, за исключением паллиативной лучевой терапии (8 Гр или на конечностях).
Критерии исключения:
- Текущее лечение в другом терапевтическом клиническом испытании
- Застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или кронарная артерия в предыдущих шести месяцах, продолжающаяся тяжелая или нестабильная стенокардия или любая нестабильная аритмия, требующая лекарств
- Пациенты с известным алкоголизмом, наркоманиями и/или психотическими расстройствами в истории, которые не подходят для адекватного наблюдения
- Женщины, которые беременны или кормят грудью.
- Как мужчины, так и женщины, зарегистрированные в этом исследовании, должны согласиться использовать надежный метод контрацепции на протяжении всего исследования (определение адекватных методов контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного партнера).
- Законная неспособность
- Известная аллергия/непереносимость сунитиниба или любого из эксплу
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Сунитиниб
Сунитиниб вводится в пероральных капсулах 12,5 мг.
Пациенты начнут с непрерывной дозы один раз в день 37,5 мг.
|
Пациенты начнут лечение с непрерывной дозы один раз в день в 37,5 мг сунитиниба. Через 22 дня первая модификация дозы будет выполнена на основе общих уровней впадины (TTL), объединенных для сунитиниба плюс SU12662, измеренными с помощью анализа высушенной крови (DBS), взятых на 15 ± 1 день. Вторая модификация дозы будет выполнена через 36 дней (через 7 дней после первой корректировки дозы) на основе TTL, взятого на 29 -й день ± 1 день. Один цикл лечения определяется как 28 дней. Через 8 недель третий анализ TTL будет выполняться без дальнейших последствий для дозирования сунитиниба. Пациенты будут оцениваться с помощью CT- или MRI-сканирования для ответа на терапию на 8-й неделе, а затем каждые 12 недель. Один образец крови будет собираться для фармакогенетического анализа.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с неблагоприятными событиями в качестве меры безопасности и терпимости
Временное ограничение: Во время лечения побочными эффектами сунитиниба будут зарегистрированы до 30 дней после лечения. Пациент останется на лечении до прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Чтобы определить безопасность и осуществимость дозирования сунитиниба, управляемого PK, еженедельного физического обследования, параметров гематологии крови и химии крови в первых 2 циклах, а затем ежемесячно будет направлять безопасность лечения.
|
Во время лечения побочными эффектами сунитиниба будут зарегистрированы до 30 дней после лечения. Пациент останется на лечении до прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Объективный уровень ответа
Временное ограничение: Через 8 недель после начала и после этого каждые 12 недель до прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Чтобы определить частоту объективного ответа, компьютерные сканирования и/или МРТ-сканы будут выполнены через 8 недель после начала терапии и после этого каждые 12 недель до документированного прогрессирования заболевания в соответствии с критериями оценки ответа в твердых опухолях (RECIST) версии 1.1.
|
Через 8 недель после начала и после этого каждые 12 недель до прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
|
Время до прогрессирования опухоли
Временное ограничение: До прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Чтобы определить время от начала лечения исследования до первой документации объективного прогрессирования опухоли, определяемого 1,1 Критериями рецидивов, выполняющих сканирование CT/MRI через 8 недель после начала терапии и после этого каждые 12 недель
|
До прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
|
проверка ассоциаций между генетическими маркерами
Временное ограничение: C1 D15 и C1 D29 и через 8 недель
|
Начнем с подтверждения ранее идентифицированных ассоциаций между генетическими маркерами в фармакокинетических и фармакодинамических путях сунитиниба и развитием токсичности. В день 15 ± 1 день, день 29 ± 1 день и через 8 недель ± 1day - PK: анализ склеивания пальцев для высушенной крови анализ общих уровней впадины сунитиниба и SU12662. Один раз во время цикла 1: Образцы крови ЭДТА для фармакогенетического анализа |
C1 D15 и C1 D29 и через 8 недель
|
|
Биопсия опухоли и образец периферической крови для секвенирования ДНК
Временное ограничение: День -7
|
За семь дней до изучения лечения лекарств от опухоли и розыгрыша крови будут выполнены для подтверждения проверки секвенирования ДНК ткани, полученной из биопсии опухоли, и для получения профиля ДНК опухоли пациента, чтобы (i) идентифицировать корреляции между генетическим профилем опухоли и токсичности и эффективности параметров сухитиниба и (II), которые могут иметь преимущество в специфике.
|
День -7
|
|
Прогресс свободный выживание
Временное ограничение: До прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Измерение времени между началом исследования и определением рецидивного прогрессирования заболевания на СТ/МРТ выполнялось через 8 недель после начала терапии и после этого каждые 12 недель
|
До прогрессирования заболевания, 1 год в среднем
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- M10PKS
- 2010-021454-20 (Номер EudraCT)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .