Gebruik van individueel farmacokinetisch (PK) -geleide sunitinib-dosering: een haalbaarheidsstudie bij patiënten met gevorderde solide tumoren
Gebruik van individuele PK-geleide sunitinib-dosering: een haalbaarheidsstudie bij patiënten met gevorderde solide tumoren
Het doel van deze prospectieve studie is om de veiligheid en haalbaarheid van farmacokinetisch (PK) geleide dosering van Sunitinib bij 30 patiënten te bepalen.
Op dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag en na 8 weken ± 1 dagen van Sunitinib -behandeling Sunitinib en SU12662 -trogniveaus worden gemeten. Afhankelijk van de sunitinib en SU12662 trogniveaus (en toxiciteit) worden dosisaanpassingen gemaakt.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Sunitinib is een oraal beschikbare remmer van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGFR), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), cytokinereceptor (C-KIT) en receptor tyrosinekinase (FLT-3) activiteit. Sunitinib is effectief gebleken als een enkel middel in verschillende solide tumortypen en is goedgekeurd voor gebruik bij gevorderde niercelkanker (RCC) en imatinib -resistente of -intolerante gastro -intestinale stromale tumoren (GIST's). In een groot percentage van de patiënten (30 en 50%) zijn dosisverlagingen echter vereist vanwege de toxiciteit van meerdere graad 2 of als gevolg van graad 3 of 4 toxiciteiten. Daarom is het momenteel gebruikte doseringsschema niet optimaal.
Onlangs werd een dosiseffectiviteitsrelatie vastgesteld voor de behandeling met Sunitinib. Deze grote meta-analyse van farmacokinetische/farmacodynamische gegevens uit studies die werden uitgevoerd bij MRCC-patiënten, GIST-patiënten en patiënten met solide tumoren, vertoonden duidelijk een relatie tussen blootstelling aan sunitinib en werkzaamheid en verdraagbaarheid. Zowel tijd tot progressie (TTP) als de totale overleving (OS) waren significant beter voor MRCC -patiënten met een hoog gebied onder de curve (AUC) in vergelijking met lage AUC. Dit werd niet alleen waargenomen voor blootstelling aan Sunitinib, maar ook voor zijn actieve metaboliet SU12662. Bovendien was er een significante relatie tussen blootstelling en waarschijnlijkheid van gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) bij MRCC -patiënten (P = 0,00001), wat aangeeft dat een dosisintensiteit bij patiënten zo hoog mogelijk moet zijn. Doelplasmaconcentraties van sunitinib plus metaboliet (N-desethyl sunitinib) bevinden zich in het bereik van 50 tot 100 ng / ml, zoals afgeleid uit farmacokinetische (PK) / farmacodynamische (PD) preklinische gegevens. Aangezien de dosiseffectiviteitsrelatie voor de behandeling met sunitinib uitsluitend is vastgesteld in een retrospectieve (meta-) analyse van patiënten die in verschillende onderzoeken worden behandeld, stellen we voor een prospectieve haalbaarheidsstudie uit te voeren bij 30 patiënten met een PK-begeleide dosering van sunitinib. Als PK eenmaal daags continue sunitinib-dosering heeft geleid, is een RCT bij MRCC-patiënten uitgevoerd met het vergelijken van PK-geleide dosering met een standaard sunitinib-doseringsschema.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Histopathologisch bevestigde geavanceerde tumoren waarvoor sunitinib wordt beschouwd als standaard of patiënten met gevorderde of metastatische tumoren voor wie er geen standaardtherapie beschikbaar is;
- Leeftijd meer dan 18 jaar;
- Bekwaam en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
- Bekwaam en bereid om bloedbemonstering te ondergaan voor farmacogenetische en farmacokinetische analyse;
- Bekwaam en bereid om een tumorbiopsie te ondergaan voor DNA -sequencing;
- In staat om orale medicijnen in te slikken
- Levensverwachting meer dan 3 maanden, wat voldoende follow -up van toxiciteitsevaluatie en antitumoractiviteit mogelijk maakt;
- WHO prestatiestatus van 0 of 1;
- Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 -criteria;
Minimaal acceptabel veiligheidslaboratoriumwaarden
- ANC van => 1,5 x 109 /l
- Ploedplaatjestelling van => 100 x 109 /l
- Hepatische functie zoals gedefinieerd door serum bilirubine => 1,5 x uln, asat en alat
- 2.5 x uln
- Nierfunctie zoals gedefinieerd door serum creatinine => 1,5 x uln of creatinine-klaring => 50 ml/min (door cockcroft-gault formule);
- Geen radio- of chemotherapie of andere behandeling van onderzoeksgeneesmiddelen in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de studie, met uitzondering van palliatieve radiotherapie (8 Gy of op de ledematen).
Uitsluitingscriteria:
- Huidige behandeling in een andere therapeutische klinische studie
- Congestief hartfalen, hartinfarct of bypass -transplantaat van de kransslagader in de afgelopen zes maanden, voortdurende ernstige of onstabiele angina of onstabiele aritmie die medicatie vereist
- Patiënten met bekend alcoholisme, drugsverslaving en/of psychotische stoornissen in de geschiedenis die niet geschikt zijn voor voldoende follow -up
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
- Zowel mannen als vrouwen die in deze proef zijn ingeschreven, moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie (definitie van adequate anticonceptiemethoden zal gebaseerd zijn op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker).
- Wettelijke arbeidsongeschiktheid
- Bekende allergie/intolerantie voor sunitinib of een van de hulpstoffen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Sunitinib
Sunitinib wordt toegediend in orale capsules van 12,5 mg.
Patiënten beginnen met een continue eenmaal daagse dosis van 37,5 mg.
|
Patiënten beginnen met de behandeling met een continue eenmaal daagse dosis van 37,5 mg sunitinib. Na 22 dagen zal de eerste dosisaanpassing worden uitgevoerd op basis van de totale trogniveaus (TTL) gecombineerd voor Sunitinib plus SU12662 zoals gemeten door gedroogde bloedspot (DBS) analyses genomen op dag 15 ± 1 dag. Een tweede dosisaanpassing wordt uitgevoerd na 36 dagen (7 dagen na de eerste dosisaanpassing) op basis van de TTL die op dag 29 ± 1 dag wordt genomen. Eén behandelingscyclus wordt gedefinieerd als 28 dagen. Na 8 weken zal een derde analyses voor TTL worden uitgevoerd zonder verdere gevolgen voor Sunitinib -dosering. Patiënten worden geëvalueerd door CT- of MRI-scans voor de respons op therapie in week 8 en daarna om de 12 weken. Eén bloedmonster zal worden geoogst voor farmacogenetische analyses.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen als maat voor veiligheid en verdraagbaarheid
Tijdsspanne: Tijdens de behandeling met Sunitinib -bijwerkingen worden tot 30 dagen na de behandeling geregistreerd. Patiënt blijft in behandeling tot de ziekteprogressie, gemiddeld 1 jaar
|
Om de veiligheid en haalbaarheid van PK -geleide dosering van sunitinib te bepalen, zal wekelijkse lichamelijke onderzoek, bloedhematologie en bloedchemieparameters in de eerste 2 cycli en daarna maandelijks de veiligheid van de behandeling leiden.
|
Tijdens de behandeling met Sunitinib -bijwerkingen worden tot 30 dagen na de behandeling geregistreerd. Patiënt blijft in behandeling tot de ziekteprogressie, gemiddeld 1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
objectieve responspercentage
Tijdsspanne: 8 weken na initiatie en daarna om de 12 weken tot de ziekteprogressie, 1 jaar in gemiddeld
|
Om het objectieve responspercentage te bepalen, worden CT-Scan en/of MRI-scans 8 weken na de start van de therapie uitgevoerd en daarna om de 12 weken tot gedocumenteerde ziekteprogressie volgens de responsevaluatiecriteria in solide tumoren (RECIST) versie 1.1.
|
8 weken na initiatie en daarna om de 12 weken tot de ziekteprogressie, 1 jaar in gemiddeld
|
|
Tijd tot tumorprogressie
Tijdsspanne: Tot de ziekteprogressie, gemiddeld 1 jaar
|
Om de tijd te bepalen vanaf het begin van de studiebehandeling tot eerste documentatie van objectieve tumorprogressie gedefinieerd door 1.1 RECIST -criteria die CT/MRI -scans uitvoeren 8 weken na start van therapie en daarna om de 12 weken
|
Tot de ziekteprogressie, gemiddeld 1 jaar
|
|
Validatie van de associaties tussen genetische markers
Tijdsspanne: C1 D15 en C1 D29 en na 8 weken
|
Om te beginnen met de validatie van eerder geïdentificeerde associaties tussen genetische markers in de farmacokinetische en farmacodynamische routes van sunitinib en de ontwikkeling van toxiciteiten. Op dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag en na 8 weken ± 1 dagen - PK: vingerprick voor gedroogde bloedvlekanalyse van totale trogniveaus van sunitinib en SU12662. Eenmaal tijdens cyclus 1: EDTA -bloedmonsters voor farmacogenetische analyses |
C1 D15 en C1 D29 en na 8 weken
|
|
Tumorbiopsie en perifeer bloedmonster voor DNA -sequencing
Tijdsspanne: Dag -7
|
Zeven dagen voorafgaand aan studie-medicatiebehandeling zal de tumor bootsy en bloedafname worden uitgevoerd ter ondersteuning van de validatie van DNA-sequencing van weefsel dat is afgeleid van een tumorbiopsie en om het DNA-profiel van de tumor van de patiënt te verkrijgen om (i) correlaties tussen de genetische profiel van de tumor en toxiciteit en efficiëntie-parameters van sunitinib te verkrijgen, en (II) Patiënten identificeert.
|
Dag -7
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Tot de voortgang van de ziekte, gemiddeld 1 jaar
|
Het meten van de tijd tussen de start van het onderzoek en de RECIST -gedefinieerde ziekteprogressie op CT/MRI -scans presteerde 8 weken na de start van de therapie en daarna om de 12 weken
|
Tot de voortgang van de ziekte, gemiddeld 1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- M10PKS
- 2010-021454-20 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .