Uso de la dosis de sunitinib guiada en productos farmacéuticos individuales (PK): un estudio de viabilidad en pacientes con tumores sólidos avanzados
Uso de dosis de sunitinib guiadas por PK individuales: un estudio de viabilidad en pacientes con tumores sólidos avanzados
El propósito de este estudio prospectivo es determinar la seguridad y la viabilidad de la dosificación guiada por farmacocinética (PK) de sunitinib en 30 pacientes.
En el día 15 ± 1 día, el día 29 ± 1 día y después de 8 semanas ± 1 día del tratamiento con Sunitinib se medirán los niveles de canal Sunitinib y Su12662. Dependiendo de los niveles de dosis sunitinib y Su12662 (y toxicidad) se realizarán ajustes de dosis.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Sunitinib es un inhibidor disponible por vía oral del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el receptor de citocinas (C-KIT) y la actividad del receptor de tirosina quinasa (FLT-3). Sunitinib se demuestra que el agente único en varios tipos de tumores sólidos y se aprueba para su uso en cáncer de células renales avanzadas (CCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) resistente a imatinib o intolerante. Sin embargo, en un gran porcentaje de pacientes (30 y 50%), se requieren reducciones de dosis debido a toxicidades múltiples de grado 2 o debido a toxicidades de grado 3 o 4. Por lo tanto, el programa de dosificación utilizado actualmente no es óptimo.
Recientemente, se estableció una relación de eficacia dosis para el tratamiento con sunitinib. Este gran metaanálisis de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos de estudios realizados en pacientes con MRCC, pacientes con GIST y pacientes con tumores sólidos, mostró claramente una relación entre la exposición a sunitinib y la eficacia y la tolerabilidad. Tanto el tiempo hasta la progresión (TTP) como la supervivencia general (SG) fueron significativamente mejores para los pacientes con MRCC con área alta bajo la curva (AUC) en comparación con el bajo AUC. Esto no solo se observó para la exposición a Sunitinib, sino también por su metabolito activo SU12662. Además, hubo una relación significativa entre la exposición y la probabilidad de respuesta parcial (PR) o respuesta completa (CR) en pacientes con MRCC (P = 0.00001), indicando que una intensidad de la dosis en pacientes debe ser lo más alta posible. Las concentraciones plasmáticas objetivo de metabolito sunitinib más (N-desetil sunitinib) están en el rango de 50 a 100 ng / ml, como se deduce de datos preclínicos farmacocinéticos (PK) / farmacodinámicos (PD). Dado que la relación dosis-eficacia para el tratamiento con sunitinib se establece únicamente en un análisis retrospectivo (meta) de pacientes tratados en varios estudios, proponemos realizar un estudio de factibilidad prospectivo en 30 pacientes con dosificación guiada por PK de sunitinib. Si PK guía una dosis de sunitinib continua una vez al día es factible, se realizará un ECA en pacientes con MRCC comparando la dosificación guiada por PK con un programa de dosificación estándar de Sunitinib.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Amsterdam, Países Bajos, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tumores avanzados confirmados histopatológicamente para los cuales sunitinib se considera estándar o pacientes con tumores avanzados o metastásicos para los cuales no hay terapia estándar disponible;
- Edad más de 18 años;
- Capaz y dispuesto a dar consentimiento informado por escrito;
- Capaz y dispuesto a someterse a un muestreo de sangre para un análisis farmacogenético y farmacocinético;
- Capaz y dispuesto a someterse a una biopsia tumoral para la secuenciación de ADN;
- Capaz de tragar medicamentos orales
- Esperanza de vida más de 3 meses, permitiendo un seguimiento adecuado de la evaluación de toxicidad y la actividad antitumoral;
- Estado de rendimiento de la OMS de 0 o 1;
- Enfermedad evaluable según los criterios recist 1.1;
Valores de laboratorio de seguridad aceptables mínimos
- ANC de => 1.5 x 109 /L
- Recuento de plaquetas de => 100 x 109 /l
- Función hepática según lo definido por la bilirrubina sérica => 1.5 x Uln, ASAT y Alat
- 2.5 x Uln
- Función renal según lo definido por la creatinina sérica => 1.5 x Uln o la eliminación de creatinina => 50 ml/min (por la fórmula Cockcroft-Gault);
- No hay radio o quimioterapia u otro tratamiento farmacológico de investigación en las últimas 4 semanas antes de la entrada al estudio, con la excepción de la radioterapia paliativa (8 Gy o en las extremidades).
Criterios de exclusión:
- Tratamiento actual en otro ensayo clínico terapéutico
- Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o injerto de derivación de la arteria coronaria en los seis meses anteriores, angina severa o inestable en curso o cualquier arritmia inestable que requiera medicamentos
- Pacientes con alcoholismo conocido, adicción a las drogas y/o trastornos psicóticos en la historia que no son adecuados para un seguimiento adecuado
- Mujeres embarazadas o amamantadas.
- Tanto los hombres como las mujeres inscritas en este ensayo deben acordar utilizar un método anticonceptivo confiable a lo largo del estudio (la definición de métodos anticonceptivos adecuados se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado).
- Incapacidad legal
- Alergia/intolerancia conocida a sunitinib o cualquiera de los excipientes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Sunitinib
Sunitinib se administra en cápsulas orales de 12.5 mg.
Los pacientes comenzarán con una dosis continua una vez al día de 37.5 mg.
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Los pacientes comenzarán el tratamiento con una dosis continua una vez al día de 37.5 mg de sunitinib. Después de 22 días, la primera modificación de la dosis se realizará en función de los niveles de canal total (TTL) combinados para Sunitinib más SU12662 medidos por análisis de manchas de sangre secas (DBS) tomadas en el día 15 ± 1 día. Se realizará una segunda modificación de la dosis después de 36 días (7 días después del primer ajuste de la dosis) en función del TTL tomado en el día 29 ± 1 día. Un ciclo de tratamiento se define como 28 días. Después de 8 semanas, se realizará un tercer análisis para TTL sin más consecuencias para la dosificación de sunitinib. Los pacientes serán evaluados por CT o MRI-Scans para la respuesta a la terapia en la Semana 8, y a partir de entonces cada 12 semanas. Una muestra de sangre se cosechará para análisis farmacogenéticos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Durante el tratamiento con eventos adversos de Sunitinib se registrará hasta 30 días después del tratamiento. El paciente permanecerá en el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Para determinar la seguridad y la viabilidad de la dosificación guiada por PK de sunitinib, el examen físico semanal, la hematología sanguínea y los parámetros de química de la sangre en los primeros 2 ciclos, y mensualmente a partir de entonces, guiará la seguridad del tratamiento.
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Durante el tratamiento con eventos adversos de Sunitinib se registrará hasta 30 días después del tratamiento. El paciente permanecerá en el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: 8 semanas después del inicio y a partir de entonces cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Para determinar la tasa de respuesta objetiva, la CT-SCAN y/o los MRI se realizarán 8 semanas después del inicio de la terapia y, a partir de entonces, cada 12 semanas hasta la progresión documentada de la enfermedad de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RecIST) versión 1.1.
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8 semanas después del inicio y a partir de entonces cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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tiempo para la progresión tumoral
Periodo de tiempo: Hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Para determinar el tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la primera documentación de la progresión tumoral objetiva definida por 1.1 criterios recist que realizan escaneos CT/MRI 8 semanas después del inicio de la terapia y, posteriormente, cada 12 semanas
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Hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Validación de las asociaciones entre marcadores genéticos
Periodo de tiempo: C1 D15 y C1 D29 y después de 8 semanas
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Para comenzar con la validación de asociaciones previamente identificadas entre marcadores genéticos en las vías farmacocinéticas y farmacodinámicas de sunitinib y el desarrollo de toxicidades. En el día 15 ± 1 día, el día 29 ± 1 día y después de 8 semanas ± 1 día - PK: huella digital para el análisis de manchas de sangre secas de los niveles totales de sunitinib y SU12662. Una vez durante el ciclo 1: muestras de sangre EDTA para análisis farmacogenéticos |
C1 D15 y C1 D29 y después de 8 semanas
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Biopsia tumoral y muestra de sangre periférica para la secuenciación de ADN
Periodo de tiempo: Día -7
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Siete días antes del tratamiento del estudio de la medicación, se realizará la boipsy y la sangre del tumor para apoyar la validación de la secuenciación de ADN del tejido derivado de una biopsia tumoral y para obtener el perfil de ADN del tumor del paciente para que (i) identifique las correlaciones entre el perfil genético del tumor y la toxicidad y la toxicidad de la eficacia y los parámetros de eficacia de Sunitinib, y (ii) identificar a los pacientes que podrían tener una ventaja de seguimiento tumoral y tumoral y la eficacia de la ventaja de seguimiento.
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Día -7
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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La medición del tiempo entre el inicio del estudio y el receptor definido por la progresión de la enfermedad en las tomografías computarizadas/resonancia magnética realizada 8 semanas después del inicio de la terapia y, a partir de entonces, cada 12 semanas
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Hasta la progresión de la enfermedad, 1 año en promedio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Agentes antineoplásicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Sunitinib
Otros números de identificación del estudio
- M10PKS
- 2010-021454-20 (Número EudraCT)
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