Bruk av individuell farmakokinetisk (PK) -styrt sunitinib dosering: en mulighetsstudie hos pasienter med avanserte solide svulster
Bruk av individuell PK-guidet sunitinib dosering: en mulighetsstudie hos pasienter med avanserte solide svulster
Hensikten med denne prospektive studien er å bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av farmakokinetisk (PK) veiledet dosering av sunitinib hos 30 pasienter.
På dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag og etter 8 uker ± 1 dag med sunitinib -behandling vil sunitinib og su12662 trau -nivåer måles. Avhengig av Sunitinib og SU12662 Trough -nivåer (og toksisitet) vil dosejusteringer bli gjort.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Sunitinib er en oralt tilgjengelig hemmer av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGFR), blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF), cytokinreseptor (C-KIT) og reseptor tyrosinkinase (FLT-3) aktivitet. Sunitinib er bevist effektivt som enkelt middel i flere solide tumortyper og er godkjent for bruk i avansert nyrecellekreft (RCC) og imatinib -resistente eller -intolerante gastrointestinale stromale svulster (GIST). Hos en stor prosentandel av pasienter (30 og 50%) er det imidlertid nødvendig med dosereduksjon på grunn av toksisiteter i multiple grad 2 eller på grunn av toksisiteter i grad 3 eller 4. Derfor er den for øyeblikket brukte doseringsplanen ikke optimal.
Nylig ble det etablert en doseeffektivitetsrelasjon for sunitinibbehandling. Denne store metaanalysen av farmakokinetiske/farmakodynamiske data fra studier utført hos MRCC-pasienter, GIST-pasienter og pasienter med solide svulster, viste tydelig en sammenheng mellom eksponering for solitinib og effekt og toleranse. Både tid til progresjon (TTP) og total overlevelse (OS) var betydelig bedre for MRCC -pasienter med høyt område under kurven (AUC) sammenlignet med lav AUC. Dette ble ikke bare observert for eksponering for sunitinib, men også for den aktive metabolitten SU12662. I tillegg var det en signifikant sammenheng mellom eksponering og sannsynlighet for delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR) hos MRCC -pasienter (p = 0,00001), som indikerer at en doseintensitet hos pasienter skal være så høy som mulig. Mål plasmakonsentrasjoner av sunitinib pluss metabolitt (N-desetylsunitinib) er i området 50 til 100 ng / ml, som trukket fra farmakokinetisk (PK) / farmakodynamisk (PD) prekliniske data. Siden doseeffektivitetsforholdet for sunitinib-behandling utelukkende er etablert i en retrospektiv (meta-) analyse fra pasienter behandlet i flere studier, foreslår vi å utføre en prospektiv gjennomførbarhetsstudie hos 30 pasienter med PK-guidet dosering av sunitinib. Hvis PK guidet en gang daglig-kontinuerlig sunitinib-dosering er gjennomførbar, vil en RCT hos MRCC-pasienter bli utført som sammenligner PK-guidet dosering med en standard sunitinib doseringsplan.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Histopatologisk bekreftede avanserte svulster som sunitinib anses som standard eller pasienter med avanserte eller metastatiske svulster som ingen standardbehandling er tilgjengelig for;
- Alder mer enn 18 år;
- I stand til og villig til å gi skriftlig informert samtykke;
- I stand til å gjennomgå blodprøvetaking for farmakogenetisk og farmakokinetisk analyse;
- I stand til å gjennomgå en tumorbiopsi for DNA -sekvensering;
- I stand til å svelge orale medisiner
- Levealder mer enn 3 måneder, noe som tillater tilstrekkelig oppfølging av toksisitetsevaluering og antitumoraktivitet;
- WHO ytelsesstatus på 0 eller 1;
- Evaluere sykdom i henhold til RECIST 1.1 -kriterier;
Minimale akseptable sikkerhetslaboratorieverdier
- ANC av => 1,5 x 109 /l
- Blodplater av => 100 x 109 /l
- Leverfunksjon som definert av serum bilirubin => 1,5 x uln, asat og alat
- 2,5 x uln
- Nyrefunksjon som definert av serumkreatinin => 1,5 x uln eller kreatinin clearance => 50 ml/min (av Cockcroft-Gault-formelen);
- Ingen radio- eller cellegift eller annen undersøkelsesmedisinbehandling i løpet av de siste 4 ukene før studieinngang, med unntak av palliativ strålebehandling (8 Gy eller på ekstremitetene).
Eksklusjonskriterier:
- Nåværende behandling i en annen terapeutisk klinisk studie
- Kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller bypass -transplantat i kornete arterie i løpet av de foregående seks månedene, pågående alvorlig eller ustabil angina eller ustabil arytmi som krever medisiner
- Pasienter med kjent alkoholisme, rusavhengighet og/eller psykotiske lidelser i historien som ikke er egnet for tilstrekkelig oppfølging
- Kvinner som er gravide eller ammer.
- Både menn og kvinner som er påmeldt i denne studien, må gå med på å bruke en pålitelig prevensjonsmetode gjennom hele studien (definisjon av tilstrekkelige prevensjonsmetoder vil være basert på dommen fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider).
- Juridisk manglende evne
- Kjent allergi/intoleranse for sunitinib eller noen av hjelpestoffene
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Sunitinib
Sunitinib administreres i orale kapsler på 12,5 mg.
Pasientene vil starte med en kontinuerlig dose på 37,5 mg.
|
Pasientene vil starte behandlingen med en kontinuerlig en gang daglig dose på 37,5 mg sunitinib. Etter 22 dager vil den første dosemodifiseringen bli utført basert på de totale trau -nivåene (TTL) kombinert for Sunitinib pluss SU12662 som målt ved tørket blodflekk (DBS) analyser tatt på dag 15 ± 1 dag. En annen dosemodifisering vil bli utført etter 36 dager (7 dager etter den første dosejusteringen) basert på TTL tatt på dag 29 ± 1 dag. En behandlingssyklus er definert som 28 dager. Etter 8 uker vil en tredje analyser for TTL bli utført uten ytterligere konsekvenser for dosering av sunitinib. Pasienter vil bli evaluert av CT- eller MR-skanninger for responsen på terapi i uke 8, og deretter hver 12. uke. En blodprøve vil bli høstet for farmakogenetiske analyser.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med bivirkninger som et mål på sikkerhet og toleranse
Tidsramme: Under behandling med bivirkninger i Sunitinib vil bivirkningene bli registrert opptil 30 dager etter behandlingen. Pasienten vil forbli på behandling til sykdomsprogresjonen, 1 år i gjennomsnitt
|
For å bestemme sikkerheten og gjennomførbarheten av PK -guidet dosering av sunitinib, vil ukentlig fysisk undersøkelse, blodhematologi og blodkjemi -parametere i de første to syklusene, og månedlig, deretter lede sikkerheten til behandlingen.
|
Under behandling med bivirkninger i Sunitinib vil bivirkningene bli registrert opptil 30 dager etter behandlingen. Pasienten vil forbli på behandling til sykdomsprogresjonen, 1 år i gjennomsnitt
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
objektiv svarprosent
Tidsramme: 8 uker etter igangsetting og deretter hver 12. uke til sykdomsutviklingen, 1 år i gjennomsnitt
|
For å bestemme den objektive responsraten vil CT-skanning og/eller MR-skanninger bli utført 8 uker etter igangsetting av terapi og deretter hver 12. uke inntil dokumentert sykdomsprogresjon i henhold til responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) versjon 1.1.
|
8 uker etter igangsetting og deretter hver 12. uke til sykdomsutviklingen, 1 år i gjennomsnitt
|
|
tid til tumorprogresjon
Tidsramme: Inntil sykdomsprogresjonen, 1 år i gjennomsnitt
|
For å bestemme tiden fra studiebehandling til første dokumentasjon av objektiv tumorprogresjon definert av 1.1 RECIST -kriterier som utfører CT/MR -skanninger 8 uker etter igangsetting av terapi og deretter hver 12. uke
|
Inntil sykdomsprogresjonen, 1 år i gjennomsnitt
|
|
Validering av assosiasjonene mellom genetiske markører
Tidsramme: C1 D15 og C1 D29 og etter 8 uker
|
Til å begynne med validering av tidligere identifiserte assosiasjoner mellom genetiske markører i de farmakokinetiske og farmakodynamiske veiene til sunitinib og utvikling av toksisiteter. På dag 15 ± 1 dag, dag 29 ± 1 dag og etter 8 uker ± 1 dag - PK: Fingerpropp for tørket blodflekkanalyse av totale trau -nivåer av sunitinib og SU12662. En gang i syklus 1: EDTA blodprøver for farmakogenetiske analyser |
C1 D15 og C1 D29 og etter 8 uker
|
|
Tumorbiopsi og perifer blodprøve for DNA -sekvensering
Tidsramme: Dag -7
|
Syv dager før studiemedisineringsbehandling vil tumor boipsy og blodtrekk bli utført for å støtte validering av DNA-sekvensering av vev avledet fra en tumorbiopsi og for å oppnå DNA-profilen til pasientens tumor for å (i) identifisere parametere mellom den genetiske profilen til tumor og toksisitet og effektivitet.
|
Dag -7
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Inntil sykdomsprogresjon, 1 år i gjennomsnitt
|
Måling av tiden mellom studien starter og den recist definerte sykdomsprogresjonen på CT/MR -skanninger utført 8 uker etter igangsetting av terapi og deretter hver 12. uke
|
Inntil sykdomsprogresjon, 1 år i gjennomsnitt
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- M10PKS
- 2010-021454-20 (EudraCT-nummer)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .