Uso del singolo dosaggio di sunitinib a guida farmacocineticamente (PK): uno studio di fattibilità su pazienti con tumori solidi avanzati
Uso del singolo dosaggio di Sunitinib guidato da PK: uno studio di fattibilità su pazienti con tumori solidi avanzati
Lo scopo di questo studio prospettico è determinare la sicurezza e la fattibilità del dosaggio guidato da farmacocineticamente (PK) di sunitinib in 30 pazienti.
Al giorno 15 ± 1 giorno, il giorno 29 ± 1 giorno e dopo 8 settimane ± 1 giorno di trattamento sunitinib Sunitinib e i livelli di depressione SU12662 saranno misurati. A seconda dei livelli di depressione di Sunitinib e SU12662 (e tossicità).
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Sunitinib è un inibitore disponibile per via orale del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), l'attività del recettore delle citochine (C-Kit) e l'attività della tirosina chinasi tirosina chinasi (FLT-3). Sunitinib è dimostrato efficace come singolo agente in diversi tipi di tumore solido ed è approvato per l'uso nel carcinoma a cellule renali avanzate (RCC) e tumori stromali gastrointestinali resistenti o intolleranti all'IMatinib (GIST). Tuttavia, in una grande percentuale di pazienti (30 e 50%), sono necessarie riduzioni della dose a causa di tossicità multiple di grado 2 o a causa delle tossicità di grado 3 o 4. Pertanto, il programma di dosaggio attualmente utilizzato non è ottimale.
Recentemente, è stata istituita una relazione dose-efficacia per il trattamento di sunitinib. Questa grande meta-analisi di dati farmacocinetici/farmacodinamici di studi condotti in pazienti MRCC, pazienti GIST e pazienti con tumori solidi, ha mostrato chiaramente una relazione tra esposizione di sunitinib, efficacia e tollerabilità. Sia il tempo di progressione (TTP) che la sopravvivenza globale (OS) erano significativamente migliori per i pazienti MRCC con area alta sotto la curva (AUC) rispetto a AUC basso. Questo non è stato osservato solo per l'esposizione di sunitinib, ma anche per il suo metabolita attivo SU12662. Inoltre, vi era una relazione significativa tra esposizione e probabilità di risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) nei pazienti MRCC (P = 0,00001), indicando che un'intensità della dose nei pazienti dovrebbe essere il più elevata possibile. Le concentrazioni plasmatiche target di sunitinib più metabolita (N-desetil sunitinib) sono comprese tra 50 e 100 ng / mL, come dedotto da dati preclinici farmacocinetici (PK) / farmacodinamici (PD). Poiché la relazione dose-efficacia per il trattamento di sunitinib è stabilita esclusivamente in un'analisi retrospettiva (meta) da pazienti trattati in diversi studi, proponiamo di eseguire uno studio di fattibilità prospettico in 30 pazienti con dosaggio guidato da PK di sunitinib. Se il dosaggio di Sunitinib continuo una volta al giorno è fattibile, verrà eseguito un RCT nei pazienti MRCC confrontando il dosaggio guidato da PK con un programma di dosaggio Sunitinib standard.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Amsterdam, Olanda, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Tumori avanzati istopatologicamente confermati per i quali è considerato sunitinib o pazienti con tumori avanzati o metastatici per i quali non è disponibile alcuna terapia standard;
- Età più di 18 anni;
- In grado e disposto a dare il consenso informato scritto;
- Capace e disposto a sottoporsi a campionamento di sangue per analisi farmacogenetica e farmacocinetica;
- Capace e disposto a sottoporsi a una biopsia tumorale per il sequenziamento del DNA;
- In grado di ingoiare i farmaci orali
- Aspettativa di vita più di 3 mesi, consentendo un adeguato follow -up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale;
- Stato di performance di 0 o 1;
- Malattia valutabile secondo i criteri di RECIST 1.1;
Valori di laboratorio di sicurezza accettabili minimi
- Anc di => 1,5 x 109 /l
- Conta piastrinica di => 100 x 109 /l
- Funzione epatica come definita dalla bilirubina sierica => 1,5 x ULN, ASAT e ALAT
- 2,5 x Uln
- Funzione renale come definita dalla creatinina sierica => 1,5 x Uln o creatinina clearance => 50 ml/min (da Cockcroft-Gault Formula);
- Nessuna radio o chemioterapia o altro trattamento farmacologico studiato nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso dello studio, ad eccezione della radioterapia palliativa (8 Gy o alle estremità).
Criteri di esclusione:
- Trattamento attuale in un'altra sperimentazione clinica terapeutica
- Insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio o innesto di bypass dell'arteria coronarica nei sei mesi precedenti, angina grave o instabile in corso o qualsiasi aritmia instabile che richiede farmaci
- Pazienti con alcolismo noto, tossicodipendenza e/o disturbi psicotici nella storia che non sono adatti per un follow -up adeguato
- Donne che sono incinte o allattate al seno.
- Sia gli uomini che le donne iscritti a questo studio devono concordare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante lo studio (la definizione di adeguati metodi contraccettivi si baserà sul giudizio del principale investigatore o di un associato designato).
- Incapacità legale
- Allergia/intolleranza conosciuta a sunitinib o uno qualsiasi degli eccipienti
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Sunitinib
Sunitinib viene somministrato in capsule orali di 12,5 mg.
I pazienti inizieranno con una dose continua una volta al giorno di 37,5 mg.
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I pazienti inizieranno il trattamento con una dose continua una volta al giorno di 37,5 mg di sunitinib. Dopo 22 giorni la prima modifica della dose verrà eseguita in base ai livelli totali di depressione (TTL) combinati per Sunitinib più SU12662 come misurate dalle analisi del sangue di sangue secco (DBS) prese al giorno 15 ± 1 giorno. Una seconda modifica della dose verrà eseguita dopo 36 giorni (7 giorni dopo la prima regolazione della dose) in base al TTL assunto al giorno 29 ± 1 giorno. Un ciclo di trattamento è definito come 28 giorni. Dopo 8 settimane una terza analisi per TTL verrà eseguita senza ulteriori conseguenze per il dosaggio di sunitinib. I pazienti saranno valutati mediante scansioni CT o MRI per la risposta alla terapia alla settimana 8 e successivamente ogni 12 settimane. Un campione di sangue verrà raccolto per analisi farmacogenetiche.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi come misura di sicurezza e tollerabilità
Lasso di tempo: Durante il trattamento con eventi avversi di sunitinib saranno registrati fino a 30 giorni dopo il trattamento. Il paziente rimarrà in trattamento fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Per determinare la sicurezza e la fattibilità del dosaggio guidato da PK di sunitinib, esame fisico settimanale, ematologia ematica e parametri di chimica del sangue nei primi 2 cicli e successivamente mensile guideranno la sicurezza del trattamento.
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Durante il trattamento con eventi avversi di sunitinib saranno registrati fino a 30 giorni dopo il trattamento. Il paziente rimarrà in trattamento fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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tasso di risposta obiettivo
Lasso di tempo: 8 settimane dopo l'inizio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Per determinare il tasso di risposta obiettivo, i scandi CT-scan e/o la risonanza magnetica saranno eseguiti 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente ogni 12 settimane fino a quando non sono documentate la progressione della malattia secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1.
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8 settimane dopo l'inizio e successivamente ogni 12 settimane fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Tempo per la progressione del tumore
Lasso di tempo: Fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Per determinare il tempo dall'inizio del trattamento dello studio alla prima documentazione della progressione del tumore obiettivo definita da 1.1 criteri di ricopia che eseguono scansioni CT/MRI 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente ogni 12 settimane
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Fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Convalidando le associazioni tra marcatori genetici
Lasso di tempo: C1 D15 e C1 D29 e dopo 8 settimane
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Per iniziare con la convalida di associazioni precedentemente identificate tra marcatori genetici nei percorsi farmacocinetici e farmacodinamici di sunitinib e lo sviluppo di tossicità. Al giorno 15 ± 1 giorno, giorno 29 ± 1 giorno e dopo 8 settimane ± 1 giorno - PK: impianto di impianto di impianto per il sangue secco Analisi della depressione totale di sunitinib e SU12662. Una volta durante il ciclo 1: campioni di sangue EDTA per analisi farmacogenetiche |
C1 D15 e C1 D29 e dopo 8 settimane
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Biopsia tumorale e campione di sangue periferico per sequenziamento del DNA
Lasso di tempo: Giorno -7
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Sette giorni prima del trattamento dei farmaci per lo studio verranno eseguiti il tumore e il prelievo di sangue per supportare la convalida del sequenziamento del DNA dei tessuti derivati da una biopsia tumorale e per ottenere il profilo del DNA del tumore del paziente per (i) identificare le correlazioni tra le correlazioni specifiche tra il profilo genetico del tumore e la tossicità e la tossicità e l'efficacia dei parametri di efficacia dei parametri di sunitinib e (II) i pazienti che potrebbero avere un vantaggio specifico per il follow-up di trattamento specifico per il vantaggio specifico per il seguito di trattamento di trattamento specifico.
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Giorno -7
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Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Misurare il tempo tra lo studio iniziale e la progressione della malattia definita dalla RECIST sulle scansioni CT/MRI eseguite 8 settimane dopo l'inizio della terapia e successivamente ogni 12 settimane
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Fino alla progressione della malattia, 1 anno in media
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- M10PKS
- 2010-021454-20 (Numero EudraCT)
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