Verwendung einer individuellen pharmakokinetisch (PK) geführten Sunitinib-Dosierung: Eine Machbarkeitsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Verwendung einer einzelnen PK-gesteuerten Sunitinib-Dosierung: eine Machbarkeitsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Der Zweck dieser prospektiven Studie besteht darin, die Sicherheit und Durchführbarkeit der pharmakokinetisch geführten Dosierung von Sunitinib bei 30 Patienten zu bestimmen.
Am Tag 15 ± 1 Tag werden Tag 29 ± 1 Tag und nach 8 Wochen ± 1 Tag der Sunitinib -Behandlung Sunitinib und SU12662 -Trogspiegel gemessen. Abhängig von den Sunitinib- und SU12662 -Trogspiegeln (und Toxizität) werden Dosisanpassungen vorgenommen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Sunitinib ist ein oral verfügbarer Inhibitor des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGFR), des aus Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktors (PDGF), des Cytokinrezeptors (C-KIT) und der Rezeptor-Tyrosinkinase (FLT-3). Sunitinib ist bei mehreren soliden Tumortypen als Einzelmittel wirksam und ist für den Einsatz bei fortgeschrittenen Nierenzellkrebs (RCC) und imatinib -resistenten oder -toleranten gastrointestinalen Stroma -Tumoren (GISTs) zugelassen. Bei einem großen Prozentsatz der Patienten (30 und 50%) sind jedoch eine Dosisreduktion erforderlich, da die Toxizitäten mehrerer Grad 2 oder die Toxizitäten des Grades 3 oder 4 aufgrund von Grad 3 oder 4 sind. Daher ist der derzeit verwendete Dosierungsplan nicht optimal.
Vor kurzem wurde eine Dosiseffektivität für die Behandlung von Sunitinib hergestellt. Diese große Metaanalyse von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten aus Studien, die bei MRCC-Patienten, GIST-Patienten und Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt wurden, zeigte eindeutig eine Beziehung zwischen Sunitinib-Exposition und Wirksamkeit und Verträglichkeit. Sowohl die Zeit bis zur Progression (TTP) als auch das Gesamtüberleben (OS) waren für MRCC -Patienten mit hoher Fläche unter der Kurve (AUC) im Vergleich zu niedrigem AUC signifikant besser. Dies wurde nicht nur für die Exposition von Sunitinib, sondern auch für den aktiven Metabolit SU12662 beobachtet. Darüber hinaus bestand eine signifikante Beziehung zwischen Exposition und Wahrscheinlichkeit einer Teilreaktion (PR) oder einer vollständigen Reaktion (CR) bei MRCC -Patienten (P = 0,00001). Angeben, dass eine Dosisintensität bei Patienten so hoch wie möglich sein sollte. Zielplasmakonzentrationen von Sunitinib plus Metaboliten (N-Desethyl Sunitinib) liegen im Bereich von 50 bis 100 ng / ml, wie aus pharmakokinetischen (PK) / pharmakodynamischen (PD) präklinischen Daten abgeleitet. Da die Dosiseffizienzbeziehung für die Behandlung von Sunitinib ausschließlich in einer retrospektiven (meta-) Analyse von Patienten festgelegt ist, die in mehreren Studien behandelt wurden, schlagen wir vor, eine prospektive Machbarkeitsstudie bei 30 Patienten mit PK-geführter Dosierung von Sunitinib durchzuführen. Wenn PK eine einmal tägliche kontinuierliche Sunitinib-Dosierung durchführbar ist, wird ein RCT bei MRCC-Patienten durchgeführt, in dem die PK-geführte Dosierung mit einem Standard-Sunitinib-Dosierungsplan verglichen wird.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Amsterdam, Niederlande, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histopathologisch bestätigte fortgeschrittene Tumoren, für die Sunitinib als Standard oder Patienten mit fortgeschrittenen oder metastatischen Tumoren gilt, für die keine Standardtherapie verfügbar ist.
- Alter mehr als 18 Jahre;
- Fähig und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu geben;
- Fähig und bereit, eine Blutprobenahme für die pharmakogenetische und pharmakokinetische Analyse zu unterziehen;
- Fähig und bereit, sich einer Tumorbiopsie für die DNA -Sequenzierung zu unterziehen;
- In der Lage, orale Medikamente zu schlucken
- Lebenserwartung mehr als 3 Monate, was eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht;
- Wer Leistungsstatus von 0 oder 1;
- Bewertbare Krankheit gemäß Recist 1.1 -Kriterien;
Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte
- ANC von => 1,5 x 109 /l
- Thrombozytenzahl von => 100 x 109 /l
- Leberfunktion gemäß Serum bilirubin => 1,5 x Uln, Asat und Alat
- 2,5 x Uln
- Nierenfunktion gemäß Serum kreatinin => 1,5 x Uln oder Kreatinin-Clearance => 50 ml/min (durch Cockcroft-Gault-Formel);
- Keine Radio- oder Chemotherapie oder andere Untersuchungsmedikamentenbehandlung innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Studieneintritt, mit Ausnahme der Palliativstrahlentherapie (8 Gy oder an den Extremitäten).
Ausschlusskriterien:
- Aktuelle Behandlung in einer anderen therapeutischen klinischen Studie
- Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Bypass -Transplantat der Koronararterie in den letzten sechs Monaten, anhaltende schwere oder instabile Angina oder instabile Arrhythmie, die Medikamente erfordern
- Patienten mit bekannter Alkoholismus, Drogenabhängigkeit und/oder psychotischen Erkrankungen in der Geschichte, die nicht für eine angemessene Follow -up geeignet sind
- Frauen, die schwanger oder stillen sind.
- Sowohl Männer als auch Frauen, die in diese Studie eingeschrieben sind, müssen sich während der gesamten Studie einverstanden erklären, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden (die Definition von angemessenen Verhütungsmethoden basiert auf dem Urteil des Hauptforschers oder eines benannten Assoziierten).
- Rechtsunfähigkeit
- Bekannte Allergie/Intoleranz gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Sunitinib
Sunitinib wird in oralen Kapseln von 12,5 mg verabreicht.
Die Patienten beginnen mit einer kontinuierlichen einmal täglichen Dosis von 37,5 mg.
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Die Patienten beginnen mit einer kontinuierlichen einmal täglichen Dosis von 37,5 mg Sunitinib. Nach 22 Tagen wird die erste Dosismodifikation basierend auf den TTL (TTL) der gesamten Trog -Werte (TTL) für Sunitinib plus SU12662 durchgeführt, gemessen mit getrockneten Blutspot (DBS) -Analysen, die am 15. Tag 15 ± 1 Tag durchgeführt wurden. Eine zweite Dosismodifikation wird nach 36 Tagen (7 Tage nach der ersten Dosisanpassung) basierend auf dem am Tag 29 ± 1 Tag aufgenommenen TTL durchgeführt. Ein Behandlungszyklus ist 28 Tage definiert. Nach 8 Wochen wird eine dritte Analyse für TTL ohne weitere Folgen für die Sunitinib -Dosierung durchgeführt. Die Patienten werden von CT- oder MRT-Scans für die Reaktion auf die Therapie in Woche 8 und danach alle 12 Wochen bewertet. Eine Blutprobe wird für pharmakogenetische Analysen geerntet.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: Während der Behandlung mit Sunitinib -unerwünschten Ereignissen werden bis zu 30 Tage nach der Behandlung aufgezeichnet. Der Patient bleibt bis zum Fortschreiten der Krankheit in der Behandlung, 1 Jahr im Durchschnitt
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Um die Sicherheit und Machbarkeit einer PK -geführten Dosierung von Sunitinib, wöchentlicher körperlicher Untersuchung, Bluthämatologie und Blutchemiesparametern in den ersten 2 Zyklen zu bestimmen und danach monatlich die Sicherheit der Behandlung zu leiten.
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Während der Behandlung mit Sunitinib -unerwünschten Ereignissen werden bis zu 30 Tage nach der Behandlung aufgezeichnet. Der Patient bleibt bis zum Fortschreiten der Krankheit in der Behandlung, 1 Jahr im Durchschnitt
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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objektive Rücklaufquote
Zeitfenster: 8 Wochen nach der Einweihung und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, 1 Jahr im Durchschnitt
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Um die objektive Rücklaufquote zu bestimmen, werden CT-Scan und/oder MRT-Scans 8 Wochen nach Beginn der Therapie und danach alle 12 Wochen bis zur dokumentierten Krankheitsprogression gemäß den Reaktionsbewertungskriterien in soliden Tumoren (Recist) Version 1.1 durchgeführt.
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8 Wochen nach der Einweihung und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit, 1 Jahr im Durchschnitt
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Zeit für das Fortschreiten des Tumors
Zeitfenster: Bis zum Fortschreiten der Krankheit 1 Jahr im Durchschnitt
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Um die Zeit von Beginn der Studienbehandlung bis zur ersten Dokumentation des Fortschreitens der objektiven Tumor -Progression zu bestimmen, definiert durch 1.1 Recist -Kriterien, die 8 Wochen nach Beginn der Therapie und danach alle 12 Wochen CT/MRT -Scans durchführen
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Bis zum Fortschreiten der Krankheit 1 Jahr im Durchschnitt
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Validierung der Assoziationen zwischen genetischen Markern
Zeitfenster: C1 D15 und C1 D29 und nach 8 Wochen
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Zu beginnen mit der Validierung zuvor identifizierter Assoziationen zwischen genetischen Markern in den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wegen von Sunitinib und der Entwicklung von Toxizitäten. Am Tag 15 ± 1 Tag, Tag 29 ± 1 Tag und nach 8 Wochen ± 1 Tag - PK: Fingerprick für die Analyse des getrockneten Blutspots der gesamten Trogspiegel von Sunitinib und SU12662. Einmal im Zyklus 1: EDTA -Blutproben für pharmakogenetische Analysen |
C1 D15 und C1 D29 und nach 8 Wochen
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Tumorbiopsie und periphere Blutprobe für die DNA -Sequenzierung
Zeitfenster: Tag -7
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Sieben Tage vor der Studie wird die Medikamentenbehandlung durch die Tumor-Boipsy und das Blutentzug durchgeführt, um die Validierung der DNA-Sequenzierung von Gewebe aus einer Tumorbiopsie zu unterstützen und das DNA-Profil des Tumors des Patienten zu erhalten, um (i) Korrelationen zwischen dem genetischen Profil des Tumors zu identifizieren, das die Sunitin-und-ii-II-II-II-II-II-II-II-II-II-.
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Tag -7
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Fortschreitenfreies Überleben
Zeitfenster: Bis zum Fortschreiten der Krankheit, 1 Jahr im Durchschnitt
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Messung der Zeit zwischen der Studie Start und dem Rezist definierte Erkrankungsprogression bei CT/MRT -Scans, die 8 Wochen nach Beginn der Therapie und danach alle 12 Wochen durchgeführt wurden
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Bis zum Fortschreiten der Krankheit, 1 Jahr im Durchschnitt
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- M10PKS
- 2010-021454-20 (EudraCT-Nummer)
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