Uso de Dosagem de Sunitinibe, farmacocineticamente (PK)-um estudo de viabilidade em pacientes com tumores sólidos avançados
Uso da dosagem individual de Sunitinibe guiada por PK: um estudo de viabilidade em pacientes com tumores sólidos avançados
O objetivo deste estudo prospectivo é determinar a segurança e a viabilidade da dosagem guiada por sunitinibe farmacocineticamente (PK) em 30 pacientes.
No dia 15 ± 1 dia, dia 29 ± 1 dia e após 8 semanas ± 1 dia do tratamento com Sunitinibe Sunitinibe e SU12662 Níveis de valas serão medidos. Dependendo do Sunitinibe e dos níveis de valas SU12662 (e toxicidade), serão feitos ajustes de dose.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O sunitinibe é um inibidor disponível por via oral do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), receptor de citocina (C-KIT) e atividade do receptor tirosina quinase (FLT-3). O sunitinibe é comprovado eficaz como agente único em vários tipos de tumores sólidos e é aprovado para uso em câncer de células renais avançado (RCC) e tumores estromais gastrointestinais resistentes ao imatinibe ou intolerantes (GISTs). No entanto, em uma grande porcentagem de pacientes (30 e 50%), são necessárias reduções de dose devido a múltiplas toxicidades de grau 2 ou devido a toxicidade de grau 3 ou 4. Portanto, o cronograma de dosagem atualmente usado não é ideal.
Recentemente, uma relação dose-eficácia foi estabelecida para o tratamento com sunitinibe. Essa grande metanálise de dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos de estudos realizados em pacientes com MRCC, pacientes com GIST e pacientes com tumores sólidos, mostrou claramente uma relação entre exposição e eficácia e tolerabilidade ao sunitinibe. Tanto o tempo para a progressão (TTP) quanto a sobrevida global (OS) foram significativamente melhores para pacientes com MRCC com área alta sob a curva (AUC) em comparação com a baixa AUC. Isso não foi apenas observado para a exposição ao sunitinibe, mas também para seu metabolito ativo SU12662. Além disso, houve uma relação significativa entre exposição e probabilidade de resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) em pacientes com MRCC (p = 0,00001), indicando que uma intensidade da dose nos pacientes deve ser o mais alta possível. As concentrações plasmáticas alvo de sunitinibe mais metabólito (n-desetil sunitinibe) estão na faixa de 50 a 100 ng / ml, deduzidas de dados pré-clínicos farmacocinéticos (PK) / farmacodinâmica (PD). Como a relação dose-eficácia para o tratamento com sunitinibe é estabelecida exclusivamente em uma análise retrospectiva (meta) de pacientes tratados em vários estudos, propomos realizar um estudo de viabilidade prospectivo em 30 pacientes com dose de Sunitinib orientada a PK. Se a PK guiava a dosagem de sunitinibe contínua uma vez ao dia for viável, um ECR em pacientes com MRCC será realizado comparando a dosagem guiada por PK com um cronograma padrão de dosagem de Sunitinibe.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Amsterdam, Holanda, 1066CX
- The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Tumores avançados confirmados histopatologicamente para os quais o sunitinibe é considerado padrão ou pacientes com tumores avançados ou metastáticos para os quais nenhuma terapia padrão está disponível;
- Idade mais de 18 anos;
- Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito;
- Capaz e disposto a passar por amostragem de sangue para análise farmacogenética e farmacocinética;
- Capaz e disposto a passar por uma biópsia tumoral para sequenciamento de DNA;
- Capaz de engolir medicamentos orais
- Expectativa de vida mais de 3 meses, permitindo acompanhamento adequado da avaliação de toxicidade e atividade antitumoral;
- Status de desempenho da OMS de 0 ou 1;
- Doença avaliada de acordo com os critérios de Recist 1.1;
Valores mínimos de laboratório de segurança aceitáveis
- ANC de => 1,5 x 109 /L
- Contagem de plaquetas de => 100 x 109 /l
- Função hepática conforme definido por sérico bilirrubin => 1,5 x uln, asat e alat
- 2,5 x uln
- Função renal definida pela creatinina sérica => 1,5 x ULN ou depuração creatinina => 50 ml/min (por fórmula de cockcroft-gault);
- Nenhum rádio ou quimioterapia ou outro tratamento medicamentoso investigacional nas últimas 4 semanas antes da entrada do estudo, com exceção da radioterapia paliativa (8 Gy ou nas extremidades).
Critérios de exclusão:
- Tratamento atual em outro ensaio clínico terapêutico
- Insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio ou enxerto de desvio da artéria coronariana nos seis meses anteriores, angina severa ou instável em andamento ou qualquer arritmia instável que requer medicamentos
- Pacientes com alcoolismo conhecido, dependência de drogas e/ou distúrbios psicóticos na história que não são adequados para acompanhamento adequado
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Homens e mulheres inscritos neste estudo devem concordar em usar um método contraceptivo confiável ao longo do estudo (a definição de métodos contraceptivos adequados será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado).
- Incapacidade legal
- Alergia/intolerância conhecida ao Sunitinib ou qualquer um dos excipientes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Sunitinibe
O sunitinibe é administrado em cápsulas orais de 12,5 mg.
Os pacientes começarão com uma dose contínua de 37,5 mg.
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Os pacientes iniciarão o tratamento com uma dose contínua de 37,5 mg de sunitinibe. Após 22 dias, a primeira modificação da dose será realizada com base nos níveis total de calhas (TTL) combinados para o Sunitinib e SU12662, conforme medido por análises de mancha seca (DBS) realizadas no dia 15 ± 1 dia. Uma segunda modificação da dose será realizada após 36 dias (7 dias após o primeiro ajuste da dose) com base no TTL tomado no dia 29 ± 1 dia. Um ciclo de tratamento é definido como 28 dias. Após 8 semanas, uma terceira análise para TTL será realizada sem consequências adicionais para a dosagem do sunitinibe. Os pacientes serão avaliados por CT ou ressonância magnética para a resposta à terapia na semana 8 e, posteriormente, a cada 12 semanas. Uma amostra de sangue será colhida para análises farmacogenéticas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos como uma medida de segurança e tolerabilidade
Prazo: Durante o tratamento com eventos adversos do sunitinibe, será registrado até 30 dias após o tratamento. O paciente permanecerá em tratamento até a progressão da doença, 1 ano em média
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Para determinar a segurança e a viabilidade da dose de sunitinibe guiada por PK, exame físico semanal, hematologia do sangue e parâmetros de química no sangue nos 2 primeiros ciclos e mensalmente, orientarão a segurança do tratamento.
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Durante o tratamento com eventos adversos do sunitinibe, será registrado até 30 dias após o tratamento. O paciente permanecerá em tratamento até a progressão da doença, 1 ano em média
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva
Prazo: 8 semanas após o início e, posteriormente, a cada 12 semanas até a progressão da doença, 1 ano em média
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Para determinar a taxa de resposta objetiva, a CT-Scan e/ou a ressonância magnética serão realizadas 8 semanas após o início da terapia e, posteriormente, a cada 12 semanas até a progressão da doença documentada de acordo com os critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST) versão 1.1.
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8 semanas após o início e, posteriormente, a cada 12 semanas até a progressão da doença, 1 ano em média
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tempo para a progressão do tumor
Prazo: Até a progressão da doença, 1 ano em média
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Para determinar o tempo desde o início do tratamento do estudo até a primeira documentação da progressão objetiva do tumor definida por 1,1 critérios de recuperação que realizam tomografia computadorizada/ressonância magnética 8 semanas após o início da terapia e, posteriormente, a cada 12 semanas
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Até a progressão da doença, 1 ano em média
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validando as associações entre marcadores genéticos
Prazo: C1 D15 e C1 D29 e depois de 8 semanas
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Começar com a validação de associações anteriormente identificadas entre marcadores genéticos nas vias farmacocinéticas e farmacodinâmicas do sunitinibe e o desenvolvimento de toxicidades. No dia 15 ± 1 dia, dia 29 ± 1 dia e após 8 semanas ± 1 dia - PK: Próxido digital para análise de mancha sanguínea seca dos níveis totais de valas de sunitinibe e SU12662. Uma vez durante o Ciclo 1: Amostras de sangue EDTA para análises farmacogenéticas |
C1 D15 e C1 D29 e depois de 8 semanas
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Biópsia tumoral e amostra de sangue periférico para sequenciamento de DNA
Prazo: Dia -7
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Sete dias anteriores ao estudo do tratamento de medicamentos, o tumor Boipsy e Blood Draw serão realizados para apoiar a validação do sequenciamento de DNA do tecido derivado de uma biópsia tumoral e obter o perfil de DNA do tumor do paciente para que os parâmetros de efícios e os parâmetros do tumor e o tumor e a eficácia do tumor e do tumor e a eficácia dos parâmetros do Solitinibe.
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Dia -7
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: Até a progressão da doença, 1 ano em média
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Medir o tempo entre o início do estudo e a progressão da doença definida pela RECIST nas varreduras de TC/RM realizadas 8 semanas após o início da terapia e, posteriormente, a cada 12 semanas
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Até a progressão da doença, 1 ano em média
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Neeltje Steeghs, Md, PhD, The Netherlands Cancer Institute
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- M10PKS
- 2010-021454-20 (Número EudraCT)
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