Everolimus og Bevacizumab i avanceret ikke-klarcellet nyrecellekarcinom (RCC)

Inklusionskriterier:

• Avanceret nyrecellekarcinom af ikke-klar celle histologi, histologisk med papillære træk bekræftet af MSKCC patologi. Tilgængeligheden af ​​yderligere væv til korrelative undersøgelser er IKKE inklusionskrav.
• Evidens for endimensionelt målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Opløsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere strålebehandling eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE Version 4.0 grad ≤1.
• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/μL
• Blodplader ≥100.000/μL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Serumcalcium ≤12,0 mg/dL
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Total serumbilirubin ≤2,0 x ULN
• Serumaspartattransaminase (AST; serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og serumalanintransaminase (ALT; serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤2,5 x lokal laboratoriegrænse for normal normal (ULN) eller AST og ALT ≤5 x ULN hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende malignitet
• INR ≤1,5. (Antikoagulering er tilladt, hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dosis i >2 uger på tidspunktet for undersøgelsens start).
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin.

Karnofsky præstationsstatus ≥ 70 %.

• 18 år eller ældre.
• Evne til at sluge oral medicin.
• Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at forsøgspersonen (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af forsøget, før de gennemgår undersøgelsesscreeningsprocedurer.
• Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for deres RCC med VEGF pathway-hæmmer (såsom sunitinib, sorafenib og bevacizumab) eller med mTOR-hæmmere (såsom sirolimus, temsirolimus, everolimus eller deforolimus).
• Patienter inden for 28 dage efter større operation (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade for at undgå sårhelingskomplikationer. Mindre procedurer og perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning uden komplikationer kræver 48 timer før studiestart.
• Patienter, som fik strålebehandling inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling (palliativ strålebehandling til knoglelæsioner tilladt, hvis den er afsluttet 2 uger før start af undersøgelsesbehandling).

Patienter med tegn på eller historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller rygmarvskompression, medmindre forudgående behandling med kirurgi eller strålebehandling OG ingen progression af CNS-sygdom inden for 6 måneder før indskrivning.

• Patienter med en anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før studieindskrivning.
• Patienter med proteinuri ved screeningsurinanalyse bekræftede at være >1g/24 timer ved 24 timers urinopsamling.
• Patienter med utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som et blodtryk på > 150 mmHg systolisk og/eller > 100 mmHg diastolisk på medicin), eller enhver tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

Patienter, der får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider (dosis på ≥ 10 mg/dag methylprednisonækvivalent) eller et andet immunsuppressivt middel. Inhalerede og topiske steroider er acceptable.

• Patienter med en kendt anamnese med HIV-seropositivitet.

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • ustabil angina pectoris (til enhver tid), symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA III, IV) (til enhver tid), alvorlig ukontrolleret hjertearytmi (til enhver tid), myokardieinfarkt, cerebrovaskulære ulykker eller symptomatisk venstre ventrikulær dysfunktion ≤ 6 måneder før til første studiebehandling
  • aktiv blødningsdiatese
  • kendt alvorligt nedsat lungefunktion defineret som spirometri og DLCO ≤ 50 % af normal og iltmætning i hvile ≤ 88 % på rumluft.
  • symptomatisk iboende lungesygdom, der kræver ilttilskud ved baseline
  • Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov
  • enhver aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret infektion/lidelser, der forringer evnen til at evaluere patienten eller for patienten til at fuldføre undersøgelsen
  • leversygdom, såsom skrumpelever-dekompenseret leversygdom eller aktiv og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbart HBV-DNA og/eller positivt HBsAg, kvantificerbart HCV-RNA).
• Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet og er ude af behandling i ≤ 3 år, med undtagelse af non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 8 uger efter. Meget effektive præventionsmetoder omfatter kombination af to af følgende:

  1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller;
  2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS);
  3. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille;
  4. Total afholdenhed eller;
  5. Sterilisering af mand/kvinde
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
• Patienter, der bruger andre forsøgsmidler, eller som havde fået forsøgslægemidler ≤ 4 uger før studiebehandlingsstart.
• Patienter, der har modtaget svækkede levende vacciner inden for en uge efter undersøgelsens start. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for Everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus).
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral Everolimus signifikant.
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen