Everolimus und Bevacizumab bei fortgeschrittenem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom mit nicht klarzelliger Histologie, histologisch mit papillären Merkmalen, bestätigt durch MSKCC-Pathologie. Die Verfügbarkeit von zusätzlichem Gewebe für korrelative Studien ist NICHT Teil der Einschlussvoraussetzung.
• Nachweis einer eindimensional messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe gemäß NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1.
• Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/μL
• Blutplättchen ≥100.000/μL
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Serumkalzium ≤12,0 mg/dl
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Gesamtserumbilirubin ≤2,0 x ULN
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST; Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x lokale Laborobergrenze des Normalwerts (ULN) oder AST und ALT ≤ 5 x ULN wenn Leberfunktionsstörungen auf einer zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung beruhen
• INR ≤1,5. (Antikoagulation ist zulässig, wenn der Ziel-INR ≤ 1,5 bei einer stabilen Dosis für > 2 Wochen zum Zeitpunkt des Studieneintritts beträgt.)
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL ODER ≤7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden.

Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %.

• 18 Jahre oder älter.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
• Unterzeichnetes und datiertes Dokument mit Einverständniserklärung, aus dem hervorgeht, dass der Proband (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde, bevor er sich den Screening-Verfahren der Studie unterzieht.
• Die Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine systemische Therapie ihres RCC mit VEGF-Signalweg-Inhibitoren (wie Sunitinib, Sorafenib und Bevacizumab) oder mit mTOR-Inhibitoren (wie Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus oder Deforolimus) erhalten haben.
• Patienten innerhalb von 28 Tagen nach einer größeren Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin), einer offenen Biopsie oder einer schweren traumatischen Verletzung, um Komplikationen bei der Wundheilung zu vermeiden. Kleinere Eingriffe und perkutane Biopsien oder die Platzierung von Gefäßzugangsgeräten ohne Komplikationen erfordern 48 Stunden vor Studienbeginn.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben (palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ist zulässig, wenn sie 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde).

Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer Kompression des Rückenmarks, es sei denn, es wurde zuvor eine Operation oder Strahlentherapie durchgeführt UND innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung kein Fortschreiten der ZNS-Erkrankung.

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.
• Bei Patienten mit Proteinurie wurde bei der Screening-Urinanalyse durch 24-Stunden-Urinsammlung ein Wert von >1 g/24 h bestätigt.
• Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie (definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 100 mmHg diastolisch unter Medikamenteneinnahme) oder mit einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.

Patienten, die eine chronische systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (Dosis von ≥ 10 mg/Tag Methylprednison-Äquivalent) oder einem anderen Immunsuppressivum erhalten. Inhalative und topische Steroide sind akzeptabel.

• Patienten mit bekannter HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:

  • instabile Angina pectoris (jederzeit), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA III, IV) (jederzeit), schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörung (jederzeit), Myokardinfarkt, zerebrovaskuläre Unfälle oder symptomatische linksventrikuläre Dysfunktion ≤ 6 Monate zuvor um zunächst die Behandlung zu studieren
  • aktive Blutungsdiathese
  • bekannte stark beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO ≤ 50 % des Normalwerts und Sauerstoffsättigung in Ruhe ≤ 88 % der Raumluft.
  • symptomatische intrinsische Lungenerkrankung, die zu Studienbeginn eine Sauerstoffergänzung erfordert
  • Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch einen HbA1c >8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternglukosespiegel oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden. Die Behandlung von Blutzucker und Antidiabetika muss jedoch während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden
  • Jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Störung, die die Fähigkeit zur Beurteilung des Patienten oder den Abschluss der Studie durch den Patienten beeinträchtigt
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankungen oder aktive und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbare HBV-DNA und/oder positives HBsAg, quantifizierbare HCV-RNA).
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte ein anderes primäres Malignom aufgetreten ist und die seit ≤ 3 Jahren nicht mehr behandelt werden, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehört die Kombination von zwei der folgenden Methoden:

  1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder;
  2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS);
  3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
  4. Völlige Abstinenz oder;
  5. Sterilisation von Mann und Frau
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn bei ihnen seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgerecht, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und die nicht bereit sind, während der Studie und 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten, die andere Prüfpräparate verwenden oder die Prüfpräparate ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb einer Woche nach Studieneintritt abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Grippe-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. B. Sirolimus, Temsirolimus).
• Bekannte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem Everolimus erheblich beeinträchtigen kann.
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit medizinische Behandlungspläne nicht eingehalten wurden oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sind, die gesamte Studie abzuschließen