Everolimus e Bevacizumab nel carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato a cellule non chiare

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali avanzato di istologia a cellule non chiare, istologicamente con caratteristiche papillari confermate dalla patologia MSKCC. La disponibilità di tessuto aggiuntivo per studi correlati NON è un requisito di inclusione.
• Evidenza di malattia misurabile unidimensionalmente secondo RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti radioterapie o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1.
• Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/μL
• Piastrine ≥100.000/μL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Calcio sierico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
• Bilirubina sierica totale ≤2,0 x ULN
• Aspartato transaminasi sierica (AST; transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina transaminasi sierica (ALT; transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤2,5 x limite superiore della norma di laboratorio locale (ULN) o AST e ALT ≤5 x ULN se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante
• EUR ≤1,5. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 su una dose stabile per > 2 settimane al momento dell'ingresso nello studio.)
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante.

Karnofsky performance status ≥ 70 %.

• 18 anni o più.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale.
• Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il soggetto (o il rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima di sottoporsi alle procedure di screening dello studio.
• La volontà e la capacità del soggetto di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per il loro carcinoma renale con inibitori della via del VEGF (come sunitinib, sorafenib e bevacizumab) o con inibitori di mTOR (come sirolimus, temsirolimus, everolimus o deforolimus).
• Pazienti entro 28 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore (ad es. Le procedure minori e le biopsie percutanee o il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare senza complicazioni richiedono 48 ore prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti sottoposti a radioterapia nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (la radioterapia palliativa alle lesioni ossee è consentita se completata 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).

Pazienti con evidenza o anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o compressione del midollo spinale, a meno che non siano stati trattati in precedenza con chirurgia o radioterapia E nessuna progressione della malattia del SNC entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

• Pazienti con una storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti con proteinuria all'analisi delle urine di screening confermata essere> 1 g / 24 ore dalla raccolta delle urine delle 24 ore.
• Pazienti con ipertensione non adeguatamente controllata (definita come una pressione arteriosa > 150 mmHg sistolica e/o > 100 mmHg diastolica durante l'assunzione di farmaci) o qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

Pazienti sottoposti a trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (dose di ≥ 10 mg/die di metilprednisone equivalente) o un altro agente immunosoppressore. Gli steroidi per via inalatoria e topica sono accettabili.

• Pazienti con una storia nota di sieropositività da HIV.

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • angina pectoris instabile (in qualsiasi momento), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA III, IV) (in qualsiasi momento), aritmia cardiaca grave non controllata (in qualsiasi momento), infarto del miocardio, accidenti cerebrovascolari o disfunzione ventricolare sinistra sintomatica ≤ 6 mesi prima al primo trattamento in studio
  • diatesi emorragica attiva
  • funzionalità polmonare gravemente compromessa nota definita come spirometria e DLCO ≤ 50% del normale e saturazione di ossigeno a riposo ≤ 88% in aria ambiente.
  • malattia polmonare intrinseca sintomatica che richiede supplementazione di ossigeno al basale
  • Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di ridotta glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario
  • qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o incontrollato che comprometta la capacità di valutare il paziente o per il paziente di completare lo studio
  • malattia epatica come la cirrosi malattia epatica scompensata o epatite attiva e cronica (es. HBV-DNA quantificabile e/o HBsAg positivo, HCV-RNA quantificabile).
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario e sono fuori trattamento da ≤ 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono la combinazione di due qualsiasi dei seguenti:

  1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o;
  2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS);
  3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida;
  4. Astinenza totale o;
  5. Sterilizzazione maschio/femmina
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
• Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
• Pazienti che stanno utilizzando altri agenti sperimentali o che avevano ricevuto farmaci sperimentali ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a. Intolleranza o ipersensibilità nota a Everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus).
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di Everolimus orale.
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio