Everolimus i bewacizumab w zaawansowanym raku nieklarnokomórkowym nerki (RCC)

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy o histologii niejasnokomórkowej, histologicznie z cechami brodawkowatymi potwierdzonymi patologią MSKCC. Dostępność dodatkowej tkanki do badań korelacyjnych NIE jest warunkiem włączenia.
• Dowody na jednowymiarowo mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse i in. 2009). Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 NCI CTCAE wersja 4.0.
• Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
• Płytki krwi ≥100 000/μl
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Stężenie wapnia w surowicy ≤12,0 mg/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤2,0 x GGN
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST; transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT]) i transaminaza alaninowa (ALT; transaminaza glutaminowo-pirogronowa [SGPT]) ≤2,5 x górna granica normy (GGN) lub AspAT i AlAT ≤5 x GGN jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane chorobą nowotworową
• INR ≤1,5. (Antykoagulacja jest dozwolona, ​​jeśli docelowe INR ≤ 1,5 przy stabilnej dawce przez ponad 2 tygodnie w momencie włączenia do badania).
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl LUB ≤7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego.

Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70 %.

• 18 lat lub więcej.
• Zdolność do połykania leków doustnych.
• Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed poddaniem się procedurom przesiewowym badania.
• Chęć i zdolność podmiotu do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej systemowe leczenie raka nerki nerkowej inhibitorem szlaku VEGF (takim jak sunitynib, sorafenib i bewacyzumab) lub inhibitorami mTOR (takimi jak syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus lub deforolimus).
• Pacjenci w ciągu 28 dni po dużym zabiegu chirurgicznym (np. w klatce piersiowej, jamie brzusznej lub miednicy), otwartej biopsji lub znacznym urazie, aby uniknąć powikłań gojenia się ran. Drobne zabiegi i biopsje przezskórne lub umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego bez powikłań wymagają 48 godzin przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (paliatywna radioterapia zmian kostnych dozwolona, ​​jeśli została ukończona 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

Pacjenci z potwierdzonymi lub w wywiadzie przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że byli wcześniej leczeni chirurgicznie lub radioterapią ORAZ brak progresji choroby OUN w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

• Pacjenci z przetoką brzuszną, perforacją przewodu pokarmowego lub ropniem w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Pacjenci z białkomoczem w badaniu przesiewowym moczu potwierdzili >1 g/24h po 24-godzinnej zbiórce moczu.
• Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (definiowanym jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg po zastosowaniu leków) lub z jakimkolwiek wcześniejszym przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie.

Pacjenci otrzymujący przewlekle systemowe leczenie kortykosteroidami (dawka równoważna ≥ 10 mg/dobę metyloprednizonu) lub innym lekiem immunosupresyjnym. Dopuszczalne są sterydy wziewne i miejscowe.

• Pacjenci ze znaną historią seropozytywności HIV.

• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:

  • niestabilna dławica piersiowa (w dowolnym momencie), objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III, IV wg NYHA) (w dowolnym momencie), ciężka niekontrolowana arytmia serca (w dowolnym momencie), zawał mięśnia sercowego, incydenty naczyniowo-mózgowe lub objawowa dysfunkcja lewej komory ≤ 6 miesięcy wcześniej do pierwszego badania leczenia
  • czynna skaza krwotoczna
  • znane ciężkie upośledzenie czynności płuc zdefiniowane jako spirometria i DLCO ≤ 50% normy i wysycenie tlenem w spoczynku ≤ 88% w powietrzu pokojowym.
  • objawowa wrodzona choroba płuc wymagająca suplementacji tlenem na początku badania
  • Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować poziom glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać
  • jakakolwiek czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja/zaburzenie, które upośledza zdolność oceny pacjenta lub ukończenia badania przez pacjenta
  • choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby lub czynne i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny HBV-DNA i/lub dodatni HBsAg, oznaczalny HCV-RNA).
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie i nieleczeni przez ≤ 3 lata, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 8 tygodni po jego zakończeniu. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

  1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub;
  2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS);
  3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym;
  4. Całkowita abstynencja lub;
  5. Sterylizacja samców/kobiet
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.
• Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
• Pacjenci stosujący inne badane leki lub otrzymujący badane leki ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali atenuowane żywe szczepionki w ciągu jednego tygodnia od włączenia do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus).
• Znane upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie.
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania