Everolimus a bevacizumab u pokročilého nejasnobuněčného renálního karcinomu (RCC)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý renální buněčný karcinom nejasné buněčné histologie, histologicky s papilárními rysy potvrzenými patologií MSKCC. Dostupnost další tkáně pro korelační studie NENÍ požadavkem zařazení.
• Důkaz jednorozměrně měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Řešení všech akutních toxických účinků předchozí radioterapie nebo chirurgických postupů na stupeň NCI CTCAE verze 4.0 ≤1.
• Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μL
• Krevní destičky ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Sérový vápník ≤12,0 mg/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 x ULN
• Sérová aspartáttransamináza (AST; sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a sérová alanintransamináza (ALT; sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x místní laboratorní horní hranice normálu (ULN), nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN jestliže jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním maligním onemocněním
• INR ≤1,5. (Ankoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 při stabilní dávce po dobu > 2 týdnů v době vstupu do studie.)
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů.

Stav výkonnosti podle Karnofsky ≥ 70 %.

• 18 let nebo starší.
• Schopnost polykat perorální léky.
• Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie před tím, než podstoupí screeningové postupy studie.
• Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu RCC inhibitorem dráhy VEGF (jako je sunitinib, sorafenib a bevacizumab) nebo inhibitory mTOR (jako je sirolimus, temsirolimus, everolimus nebo deforolimus).
• Pacienti do 28 dnů po velkém chirurgickém zákroku (např. intrathorakálním, intraabdominálním nebo intrapánevním), otevřené biopsii nebo významném traumatickém poranění, aby se předešlo komplikacím hojení ran. Menší výkony a perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro cévní vstup bez komplikací vyžadují 48 hodin před vstupem do studie.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby (paliativní radioterapie kostních lézí povolena, pokud byla dokončena 2 týdny před zahájením studijní léčby).

Pacienti s prokázanými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo s kompresí míchy nebo s jejich anamnézou, pokud nebyli dříve léčeni chirurgickým zákrokem nebo radioterapií A bez progrese onemocnění CNS během 6 měsíců před zařazením.

• Pacienti s anamnézou abdominální píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti s proteinurií při screeningové analýze moči potvrdili, že mají >1g/24h při sběru moči za 24 hodin.
• Pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí (definovanou jako krevní tlak > 150 mmHg systolický a/nebo > 100 mmHg diastolický při medikaci) nebo s jakoukoli předchozí anamnézou hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Pacienti léčení chronickou systémovou léčbou kortikosteroidy (dávka ≥ 10 mg/den ekvivalentu methylprednisonu) nebo jiným imunosupresivním přípravkem. Inhalační a topické steroidy jsou přijatelné.

• Pacienti se známou séropozitivitou HIV v anamnéze.

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

  • nestabilní angina pectoris (kdykoli), symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA III, IV) (kdykoli), závažná nekontrolovaná srdeční arytmie (kdykoli), infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo symptomatická dysfunkce levé komory ≤ 6 měsíců před k první studijní léčbě
  • aktivní krvácivá diatéza
  • známá těžce narušená funkce plic definovaná jako spirometrie a DLCO ≤ 50 % normálu a saturace kyslíkem v klidu ≤ 88 % na vzduchu v místnosti.
  • symptomatické vnitřní onemocnění plic vyžadující suplementaci kyslíkem na začátku
  • Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny
  • jakákoli aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce/poruchy, které zhoršují schopnost pacienta vyhodnotit nebo pacientovi dokončit studii
  • onemocnění jater, jako je cirhóza dekompenzované onemocnění jater nebo aktivní a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelná HBV-DNA a/nebo pozitivní HBsAg, kvantifikovatelná HCV-RNA).
• Pacientky, které mají v anamnéze jinou primární malignitu a jsou bez léčby ≤ 3 roky, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří kombinace dvou z následujících:

  1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo;
  2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS);
  3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem;
  4. Úplná abstinence nebo;
  5. Mužská/ženská sterilizace
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
• Pacienti, kteří užívají jiná hodnocená činidla nebo kteří dostávali hodnocená léčiva ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří dostali atenuované živé vakcíny do jednoho týdne od vstupu do studie. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a. Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus).
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu.
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii