Everolimus en Bevacizumab bij gevorderd niet-heldercellig niercelcarcinoom (RCC)

Inclusiecriteria:

• Gevorderd niercelcarcinoom van niet-heldere celhistologie, histologisch met papillaire kenmerken bevestigd door MSKCC-pathologie. Beschikbaarheid van aanvullend weefsel voor correlatieve onderzoeken is NIET een vereiste voor opname.
• Bewijs van unidimensioneel meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere radiotherapie of chirurgische procedures tot NCI CTCAE versie 4.0 graad ≤1.
• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/μL
• Bloedplaatjes ≥100.000/μL
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Serumcalcium ≤12,0 mg/dL
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN
• Totaal serumbilirubine ≤2,0 x ULN
• Serumaspartaattransaminase (AST; serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en serumalaninetransaminase (ALAT; serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤2,5 x lokale laboratoriumbovengrens van normaal (ULN), of ASAT en ALAT ≤5 x ULN als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van een onderliggende maligniteit
• INR ≤1,5. (Anticoagulatie is toegestaan ​​als doel-INR ≤ 1,5 bij een stabiele dosis gedurende >2 weken op het moment van aanvang van het onderzoek.)
• Nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL OF ≤7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.

Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70 %.

• 18 jaar of ouder.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken.
• Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de proefpersoon (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek voorafgaand aan het ondergaan van screeningprocedures.
• De bereidheid en het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder systemische therapie voor hun RCC hebben gekregen met VEGF-pathway-remmers (zoals sunitinib, sorafenib en bevacizumab) of met mTOR-remmers (zoals sirolimus, temsirolimus, everolimus of deforolimus).
• Patiënten binnen 28 dagen na een grote operatie (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel om complicaties bij wondgenezing te voorkomen. Kleine procedures en percutane biopsieën of plaatsing van een vasculair toegangsapparaat zonder complicaties vereisen 48 uur voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling radiotherapie hebben ondergaan (palliatieve radiotherapie voor botlaesies is toegestaan ​​indien voltooid 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).

Patiënten met bewezen of voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of compressie van het ruggenmerg, tenzij voorafgaande behandeling met chirurgie of radiotherapie EN geen progressie van CZS-ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.
• Patiënten met proteïnurie bij screening urineonderzoek bevestigd als >1g/24u na 24 uur urineverzameling.
• Patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als een bloeddruk van > 150 mmHg systolisch en/of > 100 mmHg diastolisch bij medicatie), of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

Patiënten die een chronische systemische behandeling krijgen met corticosteroïden (dosis van ≥ 10 mg/dag methylprednison-equivalent) of een ander immunosuppressivum. Geïnhaleerde en lokale steroïden zijn acceptabel.

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv-seropositiviteit.

• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • onstabiele angina pectoris (op elk moment), symptomatisch congestief hartfalen (NYHA III, IV) (op elk moment), ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (op elk moment), myocardinfarct, cerebrovasculair accident of symptomatische linkerventrikeldisfunctie ≤ 6 maanden eerder om eerst de behandeling te bestuderen
  • actieve bloedingsdiathese
  • bekende ernstig gestoorde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO ≤ 50% van normaal en zuurstofverzadiging in rust ≤ 88% op kamerlucht.
  • symptomatische intrinsieke longziekte die zuurstofsuppletie vereist bij baseline
  • Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast
  • elke actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde infectie/aandoening die het vermogen om de patiënt te evalueren of het voltooien van het onderzoek door de patiënt belemmert
  • leverziekte zoals cirrose gedecompenseerde leverziekte of actieve en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar HBV-DNA en/of positief HBsAg, kwantificeerbaar HCV-RNA).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit en die ≤ 3 jaar niet meer worden behandeld, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 8 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten een combinatie van twee van de volgende:

  1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of;
  2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS);
  3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil;
  4. Totale onthouding of;
  5. Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
• Patiënten die andere geneesmiddelen in onderzoek gebruiken of die ≤ 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling geneesmiddelen in onderzoek hadden gekregen.
• Patiënten die verzwakte levende vaccins hebben gekregen binnen een week na deelname aan de studie. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor Everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus).
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal everolimus significant kan veranderen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek af te ronden