Everolimo e Bevacizumabe em Carcinoma de Células Renais (CCR) Avançado de Células Não Claras

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células renais avançado de histologia de células não claras, histologicamente com características papilares confirmadas por patologia MSKCC. A disponibilidade de tecido adicional para estudos correlativos NÃO está no requisito de inclusão.
• Evidência de doença mensurável unidimensionalmente por RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de radioterapia prévia ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≤1.
• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/μL
• Plaquetas ≥100.000/μL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Cálcio sérico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
• Bilirrubina sérica total ≤2,0 x LSN
• Aspartato transaminase sérica (AST; transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina transaminase sérica (ALT; transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤2,5 x limite superior normal do laboratório local (LSN), ou AST e ALT ≤5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente
• RNI ≤1,5. (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤ 1,5 em uma dose estável por > 2 semanas no momento da entrada no estudo.)
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada.

Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 70%.

• 18 anos de idade ou mais.
• Capacidade de engolir medicação oral.
• Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o sujeito (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes de passar pelos procedimentos de triagem do estudo.
• Vontade e capacidade do sujeito de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam terapia sistêmica anterior para seu CCR com inibidor da via VEGF (como sunitinibe, sorafenibe e bevacizumabe) ou com inibidores de mTOR (como sirolimus, temsirolimus, everolimus ou deforolimus).
• Pacientes dentro de 28 dias após cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa para evitar complicações na cicatrização da ferida. Pequenos procedimentos e biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular sem complicações requerem 48 horas antes da entrada no estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia 28 dias antes do início do tratamento do estudo (radioterapia paliativa para lesões ósseas permitida se concluída 2 semanas antes do início do tratamento do estudo).

Pacientes com evidência ou história de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou compressão da medula espinhal, a menos que tratamento prévio com cirurgia ou radioterapia E nenhuma progressão da doença do SNC dentro de 6 meses antes da inscrição.

• Pacientes com história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inclusão no estudo.
• Pacientes com proteinúria no exame de urina confirmado como >1g/24h por coleta de urina de 24 horas.
• Pacientes com hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial > 150 mmHg sistólica e/ou > 100 mmHg diastólica sob medicação), ou qualquer história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides (dose ≥ 10 mg/dia equivalente a metilprednisona) ou outro agente imunossupressor. Esteróides inalatórios e tópicos são aceitáveis.

• Pacientes com história conhecida de soropositividade para o HIV.

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • angina pectoris instável (a qualquer momento), insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV) (a qualquer momento), arritmia cardíaca grave descontrolada (a qualquer momento), infarto do miocárdio, acidentes cerebrovasculares ou disfunção ventricular esquerda sintomática ≤ 6 meses antes para primeiro estudar o tratamento
  • diátese hemorrágica ativa
  • função pulmonar severamente prejudicada conhecida definida como espirometria e DLCO ≤ 50% do normal e saturação de oxigênio em repouso ≤ 88% em ar ambiente.
  • doença pulmonar intrínseca sintomática requerendo suplementação de oxigênio no início do estudo
  • Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário
  • qualquer infecção/distúrbios ativos (agudos ou crônicos) ou não controlados que prejudiquem a capacidade de avaliar o paciente ou de concluir o estudo
  • doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada ou hepatite ativa e crônica (ou seja, HBV-DNA quantificável e/ou HBsAg positivo, HCV-RNA quantificável).
• Pacientes com história de outra malignidade primária e sem tratamento por ≤ 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes:

  1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou;
  2. Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
  3. Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
  4. Abstinência total ou;
  5. Esterilização masculina/feminina
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
• Pacientes que estão usando outros agentes experimentais ou que receberam medicamentos experimentais ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao Everolimo ou a outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo).
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de Everolimus oral.
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo