Everolimus és bevacizumab előrehaladott, nem tiszta sejtes vesesejtes karcinómában (RCC)

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott, nem tiszta sejtszövettani vesesejtes karcinóma, szövettanilag MSKCC patológiával megerősített papilláris jellemzőkkel. A korrelatív vizsgálatokhoz további szövetek rendelkezésre állása NEM kötelező.
• Az egydimenziósan mérhető betegség bizonyítéka a RECIST 1.1 szerint (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). A korábbi sugárkezelés vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása NCI CTCAE Version 4.0 fokozatra ≤1.
• Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/μL
• Vérlemezkék ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Szérum kalcium ≤12,0 mg/dl
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• A szérum összbilirubin értéke ≤2,0 x ULN
• A szérum aszpartát-transzamináz (AST; szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT]) és szérum alanin-transzamináz (ALT; szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤2,5-szerese a normál helyi laboratóriumi felső határértékének (ULN), vagy AST és ALT ≤5 x ULN ha a májműködési rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat következménye
• INR ≤1,5. (Az antikoaguláció akkor megengedett, ha a cél INR ≤ 1,5 stabil dózis mellett, több mint 2 hétig a vizsgálatba való belépés időpontjában.)
• Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤300 mg/dL VAGY ≤7,75 mmol/L ÉS éhomi trigliceridek ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be.

Karnofsky teljesítmény állapota ≥ 70 %.

• 18 éves vagy idősebb.
• Az orális gyógyszer lenyelésének képessége.
• Aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező dokumentum, amely jelzi, hogy az alanyt (vagy jogilag elfogadható képviselőt) tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról a vizsgálati szűrési eljárások előtt.
• Az alany hajlandósága és képessége a tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban szisztémás terápiát kaptak RCC-jükre VEGF-útvonal-gátlóval (például szunitinib, szorafenib és bevacizumab) vagy mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz vagy deforolimusz).
• A sebgyógyulási szövődmények elkerülése érdekében a betegek 28 napon belül nagyobb műtétet (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei műtétet), nyitott biopsziát vagy jelentős traumás sérülést követően. Kisebb eljárások és perkután biopsziák vagy érrendszeri hozzáférési eszköz elhelyezése komplikációk nélkül 48 órával a vizsgálatba való belépés előtt szükséges.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül sugárkezelésben részesültek (a csontsérülések palliatív sugárkezelése megengedett, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel befejeződött).

Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal vagy gerincvelő-kompresszióval rendelkező betegeknél, kivéve, ha előzetes műtéti vagy sugárterápiás kezelésben részesültek, ÉS a felvételt megelőző 6 hónapon belül a központi idegrendszeri betegség nem progresszív.

• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog szerepel a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• A szűrési vizeletvizsgálat során proteinuriában szenvedő betegek 24 órás vizeletgyűjtése szerint >1g/24h.
• Nem megfelelően kontrollált hipertóniában szenvedő betegek (amelyek gyógyszeres kezelés alatt > 150 Hgmm szisztolés és/vagy > 100 Hgmm diasztolés vérnyomás), vagy bármely korábbi hipertóniás krízisben vagy hipertóniás encephalopathiában szenvedtek.

Kortikoszteroidokkal (≥ 10 mg/nap metilprednizon ekvivalens dózissal) vagy más immunszuppresszív szerrel végzett krónikus szisztémás kezelésben részesülő betegek. Az inhalációs és helyi szteroidok elfogadhatók.

• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében HIV szeropozitivitás szerepel.

• Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapota vagy egyéb olyan állapota van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:

  • instabil angina pectoris (bármikor), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA III, IV) (bármikor), súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar (bármikor), szívinfarktus, cerebrovascularis balesetek vagy tünetekkel járó bal kamrai diszfunkció ≤ 6 hónappal korábban az első vizsgálati kezeléshez
  • aktív vérzéses diatézis
  • ismert súlyosan károsodott tüdőfunkció, amelyet spirometriával határoztak meg, és a DLCO ≤ a normál érték 50%-a és az oxigéntelítettség nyugalmi állapotban ≤ 88% szobalevegőn.
  • tünetekkel járó belső tüdőbetegség, amely a kiinduláskor oxigénpótlást igényel
  • Kontrollálatlan diabetes mellitus, a HbA1c >8% meghatározása szerint megfelelő terápia ellenére. Olyan betegek is bevonhatók a vizsgálatba, akiknek a kórtörténetében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat során szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.
  • bármely aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan fertőzés/rendellenesség, amely rontja a beteg értékelésének képességét vagy a vizsgálat befejezését
  • májbetegség, például cirrhosis dekompenzált májbetegség vagy aktív és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető HBV-DNS és/vagy pozitív HBsAg, számszerűsíthető HCV-RNS).
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más primer rosszindulatú daganat szerepel, és ≤ 3 évig nem kezelték, kivéve a nem melanómás bőrrákot és a méhnyak in situ karcinómáját.
• Terhes vagy szoptató női betegek

• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP), azaz minden olyan nőnek, aki fiziológiailag képes teherbe esni, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a vizsgálat során és 8 héttel azt követően. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek magukban foglalják a következők bármelyikének kombinációját:

  1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása vagy;
  2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése;
  3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy zárókupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal;
  4. Teljes absztinencia vagy;
  5. Férfi/nőstény sterilizálás
• A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt, megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át legalább hat héttel a randomizálás előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.
• Férfi betegek, akiknek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni, a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig
• Olyan betegek, akik más vizsgálati szereket szednek, vagy akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 4 héttel vizsgálati szereket kaptak.
• Azok a betegek, akik legyengített élő vakcinát kaptak a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül. Az élő vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz elleni vakcinák. Az everolimusszal vagy más rapamicin analógokkal szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység (pl. szirolimusz, temszirolimusz).
• A gastrointestinalis (GI) funkció ismert károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális everolimusz felszívódását.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot