Everolimus y Bevacizumab en el Carcinoma Renal de Células No Claras (CCR) Avanzado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma avanzado de células renales de histología de células no claras, histológicamente con características papilares confirmadas por patología MSKCC. La disponibilidad de tejido adicional para estudios correlativos NO es un requisito de inclusión.
• Evidencia de enfermedad medible unidimensionalmente según RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de radioterapia previa o procedimientos quirúrgicos a NCI CTCAE Versión 4.0 grado ≤1.
• Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
• Plaquetas ≥100.000/μL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Calcio sérico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
• Bilirrubina sérica total ≤2,0 x LSN
• Aspartato transaminasa sérica (AST; transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa sérica (ALT; transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤2,5 x límite superior normal del laboratorio local (ULN), o AST y ALT ≤5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente
• INR ≤1,5. (Se permite la anticoagulación si el INR objetivo es ≤ 1,5 con una dosis estable durante >2 semanas en el momento del ingreso al estudio).
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada.

Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 %.

• 18 años de edad o más.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el sujeto (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de someterse a los procedimientos de selección del estudio.
• La voluntad y la capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico previo para su CCR con un inhibidor de la vía del VEGF (como sunitinib, sorafenib y bevacizumab) o con inhibidores de mTOR (como sirolimus, temsirolimus, everolimus o deforolimus).
• Pacientes dentro de los 28 días posteriores a una cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática importante para evitar complicaciones en la cicatrización de la herida. Los procedimientos menores y las biopsias percutáneas o la colocación de un dispositivo de acceso vascular sin complicaciones requieren 48 horas antes del ingreso al estudio.
• Pacientes que recibieron radioterapia dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite la radioterapia paliativa para las lesiones óseas si se completa 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).

Pacientes con evidencia o antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o compresión de la médula espinal, a menos que hayan recibido tratamiento previo con cirugía o radioterapia Y sin progresión de la enfermedad del SNC en los 6 meses anteriores a la inscripción.

• Pacientes con antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
• Pacientes con proteinuria en el análisis de orina de detección confirmada como > 1 g/24 h por recolección de orina de 24 horas.
• Pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada (definida como una presión arterial > 150 mmHg sistólica y/o > 100 mmHg diastólica con medicación), o antecedentes previos de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (dosis ≥ 10 mg/día equivalente a metilprednisona) u otro agente inmunosupresor. Los esteroides inhalados y tópicos son aceptables.

• Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • angina de pecho inestable (en cualquier momento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV) (en cualquier momento), arritmia cardíaca grave no controlada (en cualquier momento), infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares o disfunción ventricular izquierda sintomática ≤ 6 meses antes al primer estudio de tratamiento
  • diátesis hemorrágica activa
  • función pulmonar gravemente conocida definida como espirometría y DLCO ≤ 50 % de lo normal y saturación de oxígeno en reposo ≤ 88 % con aire ambiente.
  • enfermedad pulmonar intrínseca sintomática que requiere suplemento de oxígeno al inicio del estudio
  • Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.
  • cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado que perjudique la capacidad de evaluar al paciente o que el paciente complete el estudio
  • enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada o hepatitis activa y crónica (es decir, ADN-VHB cuantificable y/o HBsAg positivo, ARN-VHC cuantificable).
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria y están sin tratamiento durante ≤ 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 8 semanas después. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes:

  1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o;
  2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
  3. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
  4. Abstinencia total o;
  5. Esterilización masculina/femenina
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
• Pacientes que estén usando otros agentes en investigación o que hayan recibido fármacos en investigación ≤ 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a everolimus u otros análogos de rapamicina (p. sirolimús, temsirolimus).
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral.
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio