Everolimus og Bevacizumab ved avansert ikke-klarcellet nyrecellekarsinom (RCC)

Inklusjonskriterier:

• Avansert nyrecellekarsinom av ikke-klarcellet histologi, histologisk med papillære trekk bekreftet av MSKCC-patologi. Tilgjengelighet av ytterligere vev for korrelative studier er IKKE inkluderingskrav.
• Bevis på endimensjonalt målbar sykdom per RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009). Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 grad ≤1.
• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
• Blodplater ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Serumkalsium ≤12,0 mg/dL
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN
• Totalt serumbilirubin ≤2,0 x ULN
• Serumaspartattransaminase (AST; serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og serumalanintransaminase (ALT; serumglutamisk pyruvic transaminase [SGPT]) ≤2,5 x øvre normalgrense for lokal laboratorieverdi (ULN), eller AST og ALT ≤5 x ULN hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende malignitet
• INR ≤1,5. (Antikoagulasjon er tillatt hvis mål-INR ≤ 1,5 på en stabil dose i >2 uker ved tidspunktet for studiestart.)
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL ELLER ≤7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin.

Karnofsky ytelsesstatus ≥ 70 %.

• 18 år eller eldre.
• Evne til å svelge orale medisiner.
• Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved utprøvingen før de gjennomgår screeningprosedyrer for studien.
• Subjektets vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått systemisk behandling for RCC med VEGF-veihemmere (som sunitinib, sorafenib og bevacizumab) eller med mTOR-hemmere (som sirolimus, temsirolimus, everolimus eller deforolimus).
• Pasienter innen 28 dager etter større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade for å unngå sårhelingskomplikasjoner. Mindre prosedyrer og perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsenhet uten komplikasjoner krever 48 timer før studiestart.
• Pasienter som hadde strålebehandling innen 28 dager før start av studiebehandlingen (palliativ strålebehandling mot beinlesjoner tillatt hvis fullført 2 uker før studiebehandlingsstart).

Pasienter med bevis eller historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller ryggmargskompresjon, med mindre tidligere behandling med kirurgi eller strålebehandling OG ingen progresjon av CNS-sykdom innen 6 måneder før innmelding.

• Pasienter med en historie med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før studieregistrering.
• Pasienter med proteinuri på screening urinalyse bekreftet å være >1g/24t ved 24 timers urinsamling.
• Pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som et blodtrykk på > 150 mmHg systolisk og/eller > 100 mmHg diastolisk på medisiner), eller en tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

Pasienter som får kronisk systemisk behandling med kortikosteroider (dose på ≥ 10 mg/dag metylprednisonekvivalent) eller et annet immunsuppressivt middel. Inhalerte og aktuelle steroider er akseptable.

• Pasienter med en kjent historie med HIV-seropositivitet.

• Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:

  • ustabil angina pectoris (til enhver tid), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA III, IV) (til enhver tid), alvorlig ukontrollert hjertearytmi (når som helst), hjerteinfarkt, cerebrovaskulære ulykker eller symptomatisk venstre ventrikkel dysfunksjon ≤ 6 måneder før til første studiebehandling
  • aktiv blødningsdiatese
  • kjent alvorlig nedsatt lungefunksjon definert som spirometri og DLCO ≤ 50 % av normal og oksygenmetning i hvile ≤ 88 % på romluft.
  • symptomatisk iboende lungesykdom som krever oksygentilskudd ved baseline
  • Ukontrollert diabetes mellitus som definert av HbA1c >8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling må overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov
  • enhver aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert infeksjon/lidelser som svekker evnen til å evaluere pasienten eller for pasienten til å fullføre studien
  • leversykdom som skrumplever dekompensert leversykdom eller aktiv og kronisk hepatitt (dvs. kvantifiserbart HBV-DNA og/eller positivt HBsAg, kvantifiserbart HCV-RNA).
• Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet og er utenfor behandling i ≤ 3 år, med unntak av ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og 8 uker etter. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer kombinasjon av to av følgende:

  1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller;
  2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS);
  3. Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille;
  4. Total avholdenhet eller;
  5. Mann/kvinnelig sterilisering
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er WOCBP som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon, under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling
• Pasienter som bruker andre undersøkelsesmidler eller som hadde fått undersøkelsesmedisiner ≤ 4 uker før studiebehandlingsstart.
• Pasienter som har fått svekkede levende vaksiner innen en uke etter at studien startet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner. Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor Everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus).
• Kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral Everolimus betydelig.
• Pasienter med en historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller som anses som potensielt upålitelige eller vil ikke være i stand til å fullføre hele studien