Selumetinib og Akt-hæmmer MK2206 til behandling af patienter med trin III eller trin IV melanom, som mislykkedes i tidligere terapi med Vemurafenib eller Dabrafenib

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have uhelbredelig uoperabelt stadium III eller IV histologisk bekræftet melanom med V600-mutant BRAF-sygdom og skal have udviklet sig efter behandling med selektiv BRAF-hæmmer; alle patienter skal have biopsierbar tumor, og en biopsi skal udføres med indsamling af FFPE og om muligt FF før påbegyndelse af behandling på denne protokol; arkivtumorvæv skal også opnås, hvis det overhovedet er tilgængeligt; denne påkrævede biopsi vil ikke være nødvendig, hvis en tidligere biopsi af fremadskridende tumor efter selektiv BRAF-behandling allerede var opnået og er tilstrækkelig
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Patienter skal have modtaget tidligere behandling og udviklet sig efter en selektiv BRAF-hæmmer (dvs. vemurafenib, dabrafenib, LGX818 osv.); patienter skal have afsluttet forudgående behandling mindst 4 uger tidligere (6 uger for BCNU og/eller mitomycin C), 4 uger for tidligere biologisk behandling og 2 uger for lokaliseret strålebehandling; al behandlingsrelateret toksicitet skal også være forsvundet til grad 2 eller derunder; patienter kan påbegynde protokolbehandlingen 48 timer efter afslutningen af ​​BRAF-hæmmeren; patienter må ikke have haft mere end 2 tidligere kemoterapibehandlinger; patienter kan ikke modtage kemoterapi efter BRAF-hæmmerbehandlingen og før tilmelding til denne protokol; op til to tidligere immunterapiregimer for fremskreden sygdom er tilladt, og en kan gives mellem BRAF-hæmmerbehandling og dette forsøg
• Patienter må ikke være refraktære over for BRAF-hæmmeren; patienter skal demonstrere en vis grad af tumorregression initialt på BRAF-hæmmer før progression; (tumorregression kræver ikke RECIST objektiv respons); de kan ikke have progressiv sygdom på tidspunktet for den første evaluering (4 eller 8 uger) på BRAF-hæmmeren
• Baseline oftalmologisk undersøgelse skal udføres ved screening for at inkludere spaltelampeundersøgelse og fundoskopi; en OCT-scanning bør overvejes i tilfælde af retinal abnormitet ved undersøgelsen
• Forventet levetid på mere end eller lig med 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 mm³
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion for at opnå niveau)
• Blodpladeantal ≥ 100.000/μL
• Serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) og serum glutamin pyruvat transaminase (SGPT) < 2,5 X øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance > 50 ml/min, bestemt ved 24-timers urinopsamling
• Fastende blodsukker < 160 mg/dL ELLER
• HgbA1C < 8 % sygdom (ukontrolleret diabetes)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse
• Patienter skal have en negativ serumgraviditetstest, før de er berettiget til at deltage i undersøgelsen
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206
• Baseline ekkokardiogram eller MUGA skal udføres ved screening og patienter skal have LVEF > 55 %; derudover skal baseline EKG udføres og korrigeret QTc skal være < 480 millisekunder
• Baseline elektrokardiogram (EKG) skal udføres, og korrigeret QTc skal være < 480 millisekunder
• Patienter skal kunne sluge tabletter og kapsler for at deltage i undersøgelsen
• Ingen historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244 hydrogensulfat, MK-2206 eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension (BP >= 150/95 trods optimal terapi), baseline ejektionsfraktion < 55 % eller den nedre grænse for institutionel normal, hjertesvigt NYHA klasse II eller derover, tidligere eller nuværende kardiomyopati, atrieflimren med hjerte hastighed > 100 slag/min og ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling); akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter start af behandlingen
• Patienter skal have afsluttet tidligere behandling mindst 4 uger tidligere (6 uger for BCNU og/eller mitomycin C), 4 uger for tidligere biologisk behandling og 2 uger for lokaliseret strålebehandling
• Al behandlingsrelateret toksicitet skal være forsvundet til grad 2 eller derunder
• Ingen patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienterne må ikke have haft mere end 2 tidligere kemoterapiregimer
• Patienter kan ikke modtage kemoterapi efter BRAF-hæmmerbehandlingen og før tilmelding til denne protokol
• Op til to tidligere immunterapiregimer for fremskreden sygdom er tilladt, og en kan gives mellem BRAF-hæmmerbehandling og dette forsøg
• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler samtidig med undersøgelsesbehandlingen
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), er ikke kvalificerede
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have modtaget kemoterapi i tiden mellem svigt af BRAF-hæmmer og tilmelding til det nuværende forsøg