Selumetinibi ja Akt-inhibiittori MK2206 hoidettaessa potilaita, joilla on vaiheen III tai IV melanooma, jotka epäonnistuivat aiempi hoito vemurafenibillä tai dabrafenibillä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava parantumaton, ei-leikkausvaiheen III tai IV histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on V600-mutantti BRAF-sairaus, ja heidän on täytynyt olla edennyt selektiivisellä BRAF-inhibiittorilla tehdyn hoidon jälkeen; kaikilla potilailla on oltava biopsioitavissa oleva kasvain, ja biopsia on otettava FFPE:n ja mahdollisuuksien mukaan FF:n keräyksestä ennen tämän protokollan mukaisen hoidon aloittamista; myös arkistoitu kasvainkudos on hankittava, jos se on saatavilla; tätä vaadittua biopsiaa ei tarvita, jos etenevän kasvaimen koepala on jo otettu selektiivisen BRAF-hoidon jälkeen ja se on riittävä
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmuvaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥ 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT).
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa ja niiden on täytynyt olla edennyt selektiivisen BRAF-estäjän (eli vemurafenibi, dabrafenibi, LGX818 jne.) jälkeen; potilaiden on täytynyt saada aikaisempi hoito vähintään 4 viikkoa aikaisemmin (6 viikkoa BCNU:lle ja/tai mitomysiini C:lle), 4 viikkoa aikaisempaa biologista hoitoa varten ja 2 viikkoa paikallista sädehoitoa varten; myös kaiken hoitoon liittyvän myrkyllisyyden on täytynyt hävitä asteeseen 2 tai sitä alempaan; potilaat voivat aloittaa protokollahoidon 48 tunnin kuluttua BRAF-estäjän lopettamisesta; potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin 2 aiempaa kemoterapia-ohjelmaa; potilaat eivät voi saada kemoterapiaa BRAF-inhibiittorihoidon jälkeen ja ennen tähän protokollaan ilmoittautumista; Enintään kaksi aikaisempaa immunoterapia-ohjelmaa pitkälle edenneen taudin hoitoon sallitaan, ja yksi voidaan antaa BRAF-inhibiittorihoidon ja tämän tutkimuksen välillä
• Potilaat eivät saa olla resistenttejä BRAF-estäjälle; potilaiden on osoitettava jonkinasteinen kasvaimen regressio aluksi BRAF-inhibiittorilla ennen etenemistä; (kasvainregressio ei vaadi objektiivista RECIST-vastetta); heillä ei voi olla etenevä sairaus BRAF-estäjän ensimmäisen arvioinnin aikaan (4 tai 8 viikkoa).
• Perustilan oftalmologinen tutkimus on tehtävä seulonnan yhteydessä, joka sisältää rakolampun tutkimuksen ja silmänpohjan tähystyksen; OCT-skannausta tulee harkita verkkokalvon poikkeavuuksien yhteydessä tutkimuksessa
• Odotettavissa oleva elinikä yli tai yhtä suuri kuin 3 kuukautta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 mm³
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (potilaille voidaan antaa verensiirto tason saavuttamiseksi)
• Verihiutalemäärä ≥ 100 000/μl
• Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT) < 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 mg/dl
• Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min määritettynä 24 tunnin virtsankeräyksellä
• Paastoverensokeri < 160 mg/dl TAI
• HgbA1C < 8 % sairaus (hallitsematon diabetes)
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan
• Potilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen kuin he voivat osallistua tutkimukseen
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan AZD6244 vetysulfaatilla ja MK-2206:lla
• Lähtötilanteen kaikukuvaus tai MUGA on tehtävä seulonnan yhteydessä, ja potilaiden LVEF:n on oltava > 55 %; lisäksi on suoritettava EKG perusviiva ja korjatun QTc:n on oltava < 480 millisekuntia
• Perussähkökardiogrammi (EKG) on suoritettava ja korjatun QTc:n on oltava < 480 millisekuntia
• Potilaiden on voitava niellä tabletit ja kapselit osallistuakseen tutkimukseen
• Ei historiaa allergisista reaktioista, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD6244 vetysulfaatti, MK-2206 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti (BP >= 150/95 optimaalisesta hoidosta huolimatta), lähtötilanteen ejektiofraktio < 55 % tai laitosnormin alaraja, sydämen vajaatoiminta NYHA-luokka II tai korkeampi, aiempi tai nykyinen kardiomyopatia, eteisvärinä ja sydämen nopeus > 100 bpm ja hallitsematon angina pectoris (Kanadan sydän- ja verisuoniyhdistyksen aste II-IV lääkehoidosta huolimatta); akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempi hoito vähintään 4 viikkoa aikaisemmin (6 viikkoa BCNU ja/tai mitomysiini C), 4 viikkoa aikaisempaa biologista hoitoa ja 2 viikkoa paikallista sädehoitoa
• Kaiken hoitoon liittyvän toksisuuden on oltava hävinnyt asteeseen 2 tai sitä alhaisempaan
• Ei potilaita, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon aikana (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista, tai potilaita, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista
• Potilaat eivät saa olla saaneet enempää kuin kaksi aiempaa kemoterapiahoitoa
• Potilaat eivät voi saada kemoterapiaa BRAF-inhibiittorihoidon jälkeen ja ennen tähän protokollaan ilmoittautumista
• Enintään kaksi aikaisempaa immunoterapia-ohjelmaa pitkälle edenneen taudin hoitoon sallitaan, ja yksi voidaan antaa BRAF-inhibiittorihoidon ja tämän tutkimuksen välillä.
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita samanaikaisesti tutkimushoidon kanssa
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat eivät saa olla saaneet kemoterapiaa BRAF-estäjän epäonnistumisen ja tähän tutkimukseen ilmoittautumisen välisenä aikana