Selumetinib og Akt-hemmer MK2206 i behandling av pasienter med stadium III eller stadium IV melanom som mislyktes tidligere terapi med Vemurafenib eller Dabrafenib

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha uhelbredelig uopererbart stadium III eller IV histologisk bekreftet melanom med V600-mutant BRAF-sykdom og må ha progrediert etter behandling med selektiv BRAF-hemmer; alle pasienter må ha biopsierbar svulst og en biopsi må utføres med innsamling av FFPE og om mulig FF før oppstart av behandling på denne protokollen; arkivsvulstvev må også innhentes hvis det i det hele tatt er tilgjengelig; denne nødvendige biopsien vil ikke være nødvendig hvis en tidligere biopsi av progredierende svulst etter selektiv BRAF-behandling allerede var oppnådd og er tilstrekkelig
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning
• Pasienter må ha mottatt tidligere behandling og utviklet seg etter en selektiv BRAF-hemmer (dvs. vemurafenib, dabrafenib, LGX818, etc.); pasienter må ha fullført tidligere behandling minimum 4 uker tidligere (6 uker for BCNU og/eller mitomycin C), 4 uker for tidligere biologisk behandling og 2 uker for lokalisert strålebehandling; all behandlingsrelatert toksisitet må også ha forsvunnet til grad 2 eller lavere; pasienter kan starte protokollbehandlingen 48 timer etter fullføring av BRAF-hemmer; pasienter må ikke ha hatt mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer; pasienter kan ikke motta kjemoterapi etter BRAF-hemmerbehandlingen og før registrering på denne protokollen; opptil to tidligere immunterapiregimer for avansert sykdom er tillatt, og ett kan gis mellom BRAF-hemmerbehandling og denne studien
• Pasienter må ikke være refraktære overfor BRAF-hemmeren; pasienter må demonstrere en viss grad av tumorregresjon initialt på BRAF-hemmer før progresjon; (tumorregresjon krever ikke RECIST objektiv respons); de kan ikke ha progressiv sykdom på tidspunktet for første evaluering (4 eller 8 uker) på BRAF-hemmeren
• Grunnlinje oftalmologisk undersøkelse må gjøres ved screening for å inkludere spaltelampeundersøkelse og fundoskopi; en OCT-skanning bør vurderes i tilfelle retinal abnormitet ved undersøkelsen
• Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 mm³
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (pasienter kan få transfusert for å oppnå nivå)
• Blodplateantall ≥ 100 000/μL
• Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) og serumglutaminsyrepyruvattransaminase (SGPT) < 2,5 X øvre normalgrense (ULN)
• Total bilirubin < 1,5 mg/dL
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance > 50 ml/min, bestemt ved 24-timers urinsamling
• Fastende blodsukker < 160 mg/dL ELLER
• HgbA1C < 8 % sykdom (ukontrollert diabetes)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer
• Pasienter må ha en negativ serumgraviditetstest før de er kvalifisert til å delta i studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med AZD6244 hydrogensulfat og MK-2206
• Baseline ekkokardiogram eller MUGA må utføres ved screening og pasienter må ha LVEF > 55 %; i tillegg må baseline EKG utføres og korrigert QTc må være < 480 millisekunder
• Baseline elektrokardiogram (EKG) må utføres og korrigert QTc må være < 480 millisekunder
• Pasienter må kunne svelge tabletter og kapsler for å delta i studien
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som AZD6244 hydrogensulfat, MK-2206 eller andre midler brukt i studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon (BP >= 150/95 til tross for optimal behandling), baseline ejeksjonsfraksjon < 55 % eller nedre grense for institusjonell normal, hjertesvikt NYHA klasse II eller høyere, tidligere eller nåværende kardiomyopati, atrieflimmer med hjerte hastighet > 100 bpm, og ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling); akutt koronarsyndrom innen 6 måneder fra behandlingsstart
• Pasienter må ha fullført tidligere behandling minimum 4 uker tidligere (6 uker for BCNU og/eller mitomycin C), 4 uker for tidligere biologisk behandling og 2 uker for lokalisert strålebehandling
• All behandlingsrelatert toksisitet må ha gått over til grad 2 eller lavere
• Ingen pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Pasienter må ikke ha hatt mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer
• Pasienter kan ikke motta kjemoterapi etter BRAF-hemmerbehandlingen og før registrering på denne protokollen
• Inntil to tidligere immunterapiregimer for avansert sykdom er tillatt, og ett kan gis mellom BRAF-hemmerbehandling og denne studien
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler samtidig med studiebehandling
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) er ikke kvalifiserte
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi i tiden mellom svikt i BRAF-hemmeren og påmelding til denne studien