Selumetinib en Akt-remmer MK2206 bij de behandeling van patiënten met melanoom in stadium III of stadium IV die geen eerdere therapie met vemurafenib of dabrafenib hebben doorstaan

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een ongeneeslijk inoperabel stadium III of IV histologisch bevestigd melanoom met V600-gemuteerde BRAF-ziekte hebben en progressie vertonen na behandeling met een selectieve BRAF-remmer; alle patiënten moeten een biopsiebare tumor hebben en er moet een biopsie worden uitgevoerd met verzameling van FFPE en indien mogelijk FF voorafgaand aan de start van de behandeling volgens dit protocol; indien beschikbaar moet ook gearchiveerd tumorweefsel worden verkregen; deze vereiste biopsie is niet nodig als een eerdere biopsie van voortschrijdende tumor na selectieve BRAF-therapie al is verkregen en voldoende is
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan
• Patiënten moeten eerder zijn behandeld en progressie hebben gemaakt na een selectieve BRAF-remmer (d.w.z. vemurafenib, dabrafenib, LGX818, enz.); patiënten moeten eerdere therapie minimaal 4 weken eerder hebben afgerond (6 weken voor BCNU en/of mitomycine C), 4 weken voor eerdere biologische therapie en 2 weken voor lokale bestralingstherapie; alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteit moet eveneens tot graad 2 of lager zijn gedaald; patiënten kunnen de protocolbehandeling starten 48 uur na voltooiing van de BRAF-remmer; patiënten mogen niet meer dan 2 eerdere chemokuren hebben gehad; patiënten kunnen geen chemotherapie krijgen na behandeling met een BRAF-remmer en voorafgaand aan opname in dit protocol; maximaal twee eerdere immunotherapieregimes voor gevorderde ziekte zijn toegestaan ​​en één mag worden gegeven tussen BRAF-remmertherapie en deze studie
• Patiënten mogen niet refractair zijn voor de BRAF-remmer; patiënten moeten aanvankelijk een zekere mate van tumorregressie vertonen op BRAF-remmer voordat progressie optreedt; (tumorregressie vereist geen objectieve respons van RECIST); ze kunnen geen progressieve ziekte hebben op het moment van de eerste evaluatie (4 of 8 weken) op de BRAF-remmer
• Baseline Oogheelkundig onderzoek moet worden uitgevoerd bij de screening, inclusief spleetlamponderzoek en fundoscopie; een OCT-scan moet worden overwogen in geval van een netvliesafwijking tijdens het onderzoek
• Levensverwachting van meer dan of gelijk aan 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500 mm³
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om het niveau te bereiken)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
• Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en serumglutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine < 1,5 mg/dL
• Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dL OF creatinineklaring > 50 ml/min, bepaald door 24-uurs urineverzameling
• Nuchtere bloedglucose < 160 mg/dL OF
• HgbA1C < 8% ziekte (ongecontroleerde diabetes)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek
• Patiënten moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met AZD6244 waterstofsulfaat en MK-2206
• Baseline-echocardiogram of MUGA moet worden uitgevoerd bij de screening en patiënten moeten een LVEF > 55% hebben; daarnaast moet een baseline-ECG worden uitgevoerd en moet de gecorrigeerde QTc < 480 milliseconden zijn
• Basislijn elektrocardiogram (EKG) moet worden uitgevoerd en gecorrigeerde QTc moet < 480 milliseconden zijn
• Patiënten moeten tabletten en capsules kunnen slikken om aan het onderzoek deel te nemen
• Geen geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244 waterstofsulfaat, MK-2206 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris pectoris, hartaritmie, ongecontroleerde hypertensie (BP >= 150/95 ondanks optimale therapie), uitgangsejectiefractie < 55% of de ondergrens van de institutionele norm, hartfalen NYHA klasse II of hoger, eerdere of huidige cardiomyopathie, atriumfibrilleren met hart frequentie > 100 slagen per minuut en ongecontroleerde angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie); acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na aanvang van de therapie
• Patiënten moeten eerdere therapie minimaal 4 weken eerder hebben voltooid (6 weken voor BCNU en/of mitomycine C), 4 weken voor eerdere biologische therapie en 2 weken voor lokale bestralingstherapie
• Alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteit moet zijn verdwenen tot graad 2 of lager
• Geen patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Patiënten mogen niet meer dan 2 eerdere chemokuren hebben gehad
• Patiënten kunnen geen chemotherapie krijgen na de behandeling met een BRAF-remmer en voorafgaand aan opname in dit protocol
• Maximaal twee voorafgaande immunotherapieregimes voor gevorderde ziekte zijn toegestaan ​​en één mag worden gegeven tussen BRAF-remmertherapie en deze studie
• Het is mogelijk dat patiënten tijdens de studiebehandeling geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) zijn, komen niet in aanmerking
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen geen chemotherapie hebben gekregen in de tijd tussen het falen van de BRAF-remmer en de inschrijving voor het huidige onderzoek