Selumetinib y el inhibidor de Akt MK2206 en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III o estadio IV que fracasaron en la terapia previa con vemurafenib o dabrafenib

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener Melanoma incurable e irresecable en estadio III o IV confirmado histológicamente con enfermedad BRAF con mutación V600 y debe haber progresado después de la terapia con un inhibidor selectivo de BRAF; todos los pacientes deben tener un tumor biopsiable y se debe realizar una biopsia con la recolección de FFPE y, si es posible, FF antes del inicio del tratamiento en este protocolo; también se debe obtener tejido tumoral de archivo, si está disponible; esta biopsia requerida no será necesaria si ya se había obtenido una biopsia previa del tumor en progresión después de la terapia BRAF selectiva y es adecuada
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral
• Los pacientes deben haber recibido terapia previa y progresado después de un inhibidor selectivo de BRAF (es decir, vemurafenib, dabrafenib, LGX818, etc.); los pacientes deben haber completado la terapia previa un mínimo de 4 semanas antes (6 semanas para BCNU y/o mitomicina C), 4 semanas para terapia biológica previa y 2 semanas para radioterapia localizada; toda la toxicidad relacionada con el tratamiento también debe haberse resuelto a grado 2 o menos; los pacientes pueden iniciar el tratamiento del protocolo a las 48 horas de haber completado el inhibidor de BRAF; los pacientes no deben haber recibido más de 2 regímenes de quimioterapia previos; los pacientes no pueden recibir quimioterapia después del tratamiento con inhibidores de BRAF y antes de la inscripción en este protocolo; se permiten hasta dos regímenes de inmunoterapia previos para la enfermedad avanzada y se puede administrar uno entre la terapia con inhibidores de BRAF y este ensayo
• Los pacientes no deben ser refractarios al inhibidor de BRAF; los pacientes deben demostrar algún grado de regresión del tumor inicialmente con el inhibidor de BRAF antes de la progresión; (la regresión del tumor no requiere respuesta objetiva RECIST); no pueden tener enfermedad progresiva en el momento de la primera evaluación (4 u 8 semanas) con el inhibidor de BRAF
• Se debe realizar un examen oftalmológico inicial en la selección para incluir examen con lámpara de hendidura y fundoscopia; se debe considerar una exploración OCT en caso de anomalía retiniana en el examen
• Esperanza de vida mayor o igual a 3 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 mm³
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir una transfusión para alcanzar el nivel)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL
• Transaminasa sérica glutámico oxaloacética (SGOT) y transaminasa sérica de glutámico piruvato (SGPT) < 2,5 X límite superior de lo normal (LSN)
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina > 50 ml/min, determinado mediante recolección de orina de 24 horas
• Glucosa en sangre en ayunas < 160 mg/dL O
• HgbA1C < 8% enfermedad (diabetes no controlada)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.
• Los pacientes deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ser elegibles para participar en el estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con sulfato de hidrógeno AZD6244 y MK-2206
• Se debe realizar un ecocardiograma inicial o MUGA en la selección y los pacientes deben tener una FEVI > 55 %; Además, se debe realizar un EKG de referencia y el QTc corregido debe ser < 480 milisegundos.
• Se debe realizar un electrocardiograma (EKG) de referencia y el QTc corregido debe ser < 480 milisegundos
• Los pacientes deben poder tragar tabletas y cápsulas para participar en el estudio.
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al sulfato de hidrógeno AZD6244, MK-2206 u otros agentes utilizados en el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable pectoral, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada (PA >= 150/95 a pesar de la terapia óptima), fracción de eyección basal < 55 % o el límite inferior del normal institucional, insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior, miocardiopatía previa o actual, fibrilación auricular con frecuencia > 100 lpm y angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico); síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia
• Los pacientes deben haber completado la terapia previa un mínimo de 4 semanas antes (6 semanas para BCNU y/o mitomicina C), 4 semanas para terapia biológica previa y 2 semanas para radioterapia localizada
• Toda la toxicidad relacionada con el tratamiento debe haberse resuelto a grado 2 o menos
• Ningún paciente que haya recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Los pacientes no deben haber tenido más de 2 regímenes de quimioterapia previos.
• Los pacientes no pueden recibir quimioterapia después del tratamiento con inhibidores de BRAF y antes de la inscripción en este protocolo.
• Se permiten hasta dos regímenes de inmunoterapia previos para la enfermedad avanzada y se puede administrar uno entre la terapia con inhibidores de BRAF y este ensayo.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación al mismo tiempo que el tratamiento del estudio.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) no son elegibles
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia en el tiempo transcurrido entre el fracaso del inhibidor de BRAF y la inscripción en el presente ensayo.