Selumetinib und Akt-Inhibitor MK2206 bei der Behandlung von Patienten mit Melanomen im Stadium III oder IV, bei denen eine vorherige Therapie mit Vemurafenib oder Dabrafenib fehlgeschlagen ist

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein unheilbares, nicht resezierbares, histologisch bestätigtes Melanom im Stadium III oder IV mit BRAF-Krankheit mit V600-Mutation haben und nach der Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren fortgeschritten sein; alle Patienten müssen einen biopsierbaren Tumor haben und eine Biopsie muss mit der Entnahme von FFPE und wenn möglich FF vor Beginn der Behandlung nach diesem Protokoll durchgeführt werden; wenn überhaupt vorhanden, muss auch archiviertes Tumorgewebe gewonnen werden; diese erforderliche Biopsie ist nicht erforderlich, wenn eine vorherige Biopsie des fortschreitenden Tumors nach einer selektiven BRAF-Therapie bereits durchgeführt wurde und angemessen ist
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan
• Die Patienten müssen zuvor eine Therapie erhalten haben und nach einem selektiven BRAF-Inhibitor (d. h. Vemurafenib, Dabrafenib, LGX818 usw.) Patienten müssen eine vorherige Therapie mindestens 4 Wochen zuvor (6 Wochen für BCNU und/oder Mitomycin C), 4 Wochen für eine vorherige biologische Therapie und 2 Wochen für eine lokalisierte Strahlentherapie abgeschlossen haben; alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen ebenfalls auf Grad 2 oder weniger abgeklungen sein; Patienten können die Protokollbehandlung 48 Stunden nach Abschluss der BRAF-Inhibitorbehandlung beginnen; die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorangegangene Chemotherapien erhalten haben; Patienten können nach der Behandlung mit BRAF-Inhibitoren und vor der Aufnahme in dieses Protokoll keine Chemotherapie erhalten; Bis zu zwei vorangegangene Immuntherapieschemata für fortgeschrittene Erkrankungen sind erlaubt, und eines kann zwischen der Therapie mit BRAF-Inhibitoren und dieser Studie verabreicht werden
• Die Patienten dürfen gegenüber dem BRAF-Inhibitor nicht refraktär sein; Patienten müssen zunächst unter BRAF-Hemmer einen gewissen Grad an Tumorregression zeigen, bevor es zu einer Progression kommt; (Tumorregression erfordert keine objektive RECIST-Antwort); Sie dürfen zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung (4 oder 8 Wochen) unter BRAF-Hemmer keine fortschreitende Krankheit haben
• Eine ophthalmologische Grunduntersuchung muss beim Screening durchgeführt werden, um eine Spaltlampenuntersuchung und eine Fundoskopie einzuschließen; Im Falle einer Netzhautanomalie bei der Untersuchung sollte ein OCT-Scan in Betracht gezogen werden
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Karnofsky ≥ 70 %)
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 mm³
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Patienten können transfundiert werden, um den Wert zu erreichen)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl
• Serum-Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance > 50 ml/min, bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Nüchternblutzucker < 160 mg/dL ODER
• HgbA1C < 8 % Krankheit (unkontrollierter Diabetes)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Patientinnen müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, bevor sie an der Studie teilnehmen können
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit AZD6244-Hydrogensulfat und MK-2206 behandelt wird
• Baseline-Echokardiogramm oder MUGA muss beim Screening durchgeführt werden und die Patienten müssen eine LVEF > 55 % haben; zusätzlich muss ein Basis-EKG durchgeführt werden und die korrigierte QTc muss < 480 Millisekunden sein
• Es muss ein Ausgangselektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden und die korrigierte QTc muss < 480 Millisekunden betragen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten und Kapseln zu schlucken, um an der Studie teilnehmen zu können
• Keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244-Hydrogensulfat, MK-2206 oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck (BP >= 150/95 trotz optimaler Therapie), Baseline-Ejektionsfraktion < 55 % oder die Untergrenze des institutionellen Normalwerts, Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II oder höher, frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, Vorhofflimmern mit Herz Frequenz > 100 bpm und unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie); akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn
• Die Patienten müssen eine vorherige Therapie mindestens 4 Wochen (6 Wochen für BCNU und/oder Mitomycin C), 4 Wochen für eine vorherige biologische Therapie und 2 Wochen für eine lokalisierte Strahlentherapie abgeschlossen haben
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen auf Grad 2 oder weniger abgeklungen sein
• Keine Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorangegangene Chemotherapien erhalten haben
• Patienten können nach der Behandlung mit BRAF-Inhibitoren und vor der Aufnahme in dieses Protokoll keine Chemotherapie erhalten
• Bis zu zwei vorangegangene Immuntherapieschemata für fortgeschrittene Erkrankungen sind erlaubt, und eines kann zwischen der BRAF-Inhibitor-Therapie und dieser Studie gegeben werden
• Die Patienten dürfen gleichzeitig mit der Studienbehandlung keine anderen Prüfpräparate erhalten
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Die Patienten dürfen in der Zeit zwischen dem Versagen des BRAF-Inhibitors und der Aufnahme in die vorliegende Studie keine Chemotherapie erhalten haben