Селуметиниб и ингибитор Akt MK2206 при лечении пациентов с меланомой стадии III или стадии IV, у которых предшествующая терапия вемурафенибом или дабрафенибом оказалась неэффективной

Критерии включения:

• У пациентов должна быть неизлечимая нерезектабельная меланома III или IV стадии с гистологически подтвержденным заболеванием с V600-мутантным BRAF, и у них должно быть прогрессирование после терапии селективным ингибитором BRAF; у всех пациентов должна быть опухоль, поддающаяся биопсии, и биопсия должна быть выполнена с забором FFPE и, если возможно, FF до начала лечения по этому протоколу; также должна быть получена архивная опухолевая ткань, если она вообще доступна; эта необходимая биопсия не потребуется, если предыдущая биопсия прогрессирующей опухоли после селективной терапии BRAF уже была получена и является адекватной
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) размером ≥ 20 мм с помощью обычных методов или ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией (КТ)
• Пациенты должны были получать предшествующую терапию и прогрессировать после селективного ингибитора BRAF (например, вемурафениб, дабрафениб, LGX818 и т. д.); пациенты должны пройти предшествующую терапию как минимум за 4 недели до этого (6 недель для BCNU и/или митомицина С), 4 недели для предшествующей биологической терапии и 2 недели для локальной лучевой терапии; вся токсичность, связанная с лечением, также должна быть разрешена до степени 2 или ниже; пациенты могут начинать лечение по протоколу через 48 часов после завершения приема ингибитора BRAF; пациенты должны иметь не более 2 предшествующих режимов химиотерапии; пациенты не могут получать химиотерапию после лечения ингибитором BRAF и до регистрации в этом протоколе; разрешено до двух предшествующих режимов иммунотерапии для запущенного заболевания, и один может быть назначен между терапией ингибитором BRAF и этим испытанием.
• Пациенты не должны быть резистентными к ингибитору BRAF; пациенты должны продемонстрировать некоторую степень регрессии опухоли первоначально на ингибиторе BRAF до прогрессирования; (регрессия опухоли не требует объективного ответа RECIST); у них не может быть прогрессирующего заболевания во время первой оценки (4 или 8 недель) на ингибиторе BRAF
• Базовое офтальмологическое обследование должно быть проведено при скрининге, включая осмотр с помощью щелевой лампы и сканирование глазного дна; ОКТ-сканирование следует рассмотреть в случае аномалий сетчатки при обследовании.
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 3 месяцам
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 мм³
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты для достижения уровня)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT) < 2,5 X верхний предел нормы (ULN)
• Общий билирубин < 1,5 мг/дл
• Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина > 50 мл/мин, определяемый по 24-часовому сбору мочи
• Глюкоза крови натощак < 160 мг/дл ИЛИ
• HgbA1C < 8% заболевание (неконтролируемый диабет)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.
• Пациенты должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, прежде чем они смогут принять участие в исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится гидросульфатом AZD6244 и MK-2206.
• Исходная эхокардиограмма или MUGA должны быть выполнены при скрининге, и у пациентов должна быть ФВ ЛЖ> 55%; дополнительно необходимо выполнить исходную ЭКГ, а скорректированный интервал QTc должен быть < 480 миллисекунд.
• Базовая электрокардиограмма (ЭКГ) должна быть выполнена, а скорректированный интервал QTc должен быть < 480 миллисекунд.
• Для участия в исследовании пациенты должны иметь возможность проглатывать таблетки и капсулы.
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу гидросульфату AZD6244, MK-2206 или другим агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию pectoris, сердечная аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия (АД >= 150/95, несмотря на оптимальную терапию), исходная фракция выброса < 55% или нижняя граница институциональной нормы, сердечная недостаточность II класса по NYHA или выше, предшествующая или текущая кардиомиопатия, фибрилляция предсердий с сердцем ЧСС > 100 ударов в минуту и ​​неконтролируемая стенокардия (степень II-IV по Канадскому кардиоваскулярному обществу, несмотря на медикаментозную терапию); острый коронарный синдром в течение 6 мес от начала терапии
• Пациенты должны пройти предшествующую терапию как минимум за 4 недели до этого (6 недель для BCNU и/или митомицина С), 4 недели для предшествующей биологической терапии и 2 недели для локальной лучевой терапии.
• Вся токсичность, связанная с лечением, должна быть разрешена до степени 2 или ниже.
• Нет пациентов, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или тех, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты должны иметь не более 2 предшествующих режимов химиотерапии.
• Пациенты не могут получать химиотерапию после лечения ингибитором BRAF и до регистрации в этом протоколе.
• Разрешено до двух предшествующих режимов иммунотерапии для прогрессирующего заболевания, и один может быть назначен между терапией ингибитором BRAF и этим исследованием.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты одновременно с исследуемым лечением.
• Пациенты, получающие лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), не соответствуют требованиям.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Пациенты не должны получать химиотерапию в период между неудачей ингибитора BRAF и включением в настоящее исследование.