Selumetinib e Akt Inhibitor MK2206 no tratamento de pacientes com melanoma em estágio III ou IV que falharam na terapia anterior com vemurafenib ou dabrafenib

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter melanoma incurável e irressecável em estágio III ou IV confirmado histologicamente com doença BRAF mutante V600 e devem ter progredido após terapia com inibidor seletivo de BRAF; todos os pacientes devem ter tumor biopsiado e uma biópsia deve ser realizada com a coleta de FFPE e, se possível, FF antes do início do tratamento neste protocolo; tecido tumoral de arquivo também deve ser obtido, se disponível; esta biópsia exigida não será necessária se uma biópsia anterior do tumor em progressão após a terapia seletiva com BRAF já tiver sido obtida e for adequada
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Os pacientes devem ter recebido terapia anterior e progredido após um inibidor seletivo de BRAF (isto é, vemurafenib, dabrafenib, LGX818, etc.); os pacientes devem ter concluído a terapia anterior há pelo menos 4 semanas (6 semanas para BCNU e/ou mitomicina C), 4 semanas para terapia biológica anterior e 2 semanas para radioterapia localizada; toda a toxicidade relacionada ao tratamento também deve ter resolvido para grau 2 ou menos; os pacientes podem iniciar o protocolo de tratamento 48 horas após a conclusão do inibidor de BRAF; os pacientes não devem ter feito mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores; os pacientes não podem receber quimioterapia após o tratamento com inibidor de BRAF e antes da inscrição neste protocolo; até dois regimes de imunoterapia anteriores para doença avançada são permitidos e um pode ser administrado entre a terapia com inibidor de BRAF e este estudo
• Os pacientes não devem ser refratários ao inibidor BRAF; os pacientes devem demonstrar algum grau de regressão do tumor inicialmente com inibidor de BRAF antes da progressão; (a regressão tumoral não requer resposta objetiva RECIST); eles não podem ter doença progressiva no momento da primeira avaliação (4 ou 8 semanas) no inibidor BRAF
• O exame oftalmológico inicial deve ser feito na triagem para incluir exame de lâmpada de fenda e fundoscopia; uma OCT deve ser considerada em caso de anormalidade da retina no exame
• Expectativa de vida maior ou igual a 3 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 mm³
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atingir o nível)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL
• Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) e transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT) < 2,5 X limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total < 1,5 mg/dL
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina > 50 mL/min, determinada por coleta de urina de 24 horas
• Glicemia em jejum < 160 mg/dL OU
• HgbA1C < 8% doença (diabetes não controlado)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo
• Os pacientes devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de serem elegíveis para participar do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com sulfato de hidrogênio AZD6244 e MK-2206
• Ecocardiograma basal ou MUGA deve ser realizado na triagem e os pacientes devem ter FEVE > 55%; além disso, o eletrocardiograma basal deve ser realizado e o QTc corrigido deve ser < 480 milissegundos
• O eletrocardiograma (ECG) basal deve ser realizado e o QTc corrigido deve ser < 480 milissegundos
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e cápsulas para participar do estudo
• Sem histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sulfato de hidrogênio AZD6244, MK-2206 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável pectoris, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada (PA >= 150/95 apesar da terapia ideal), fração de ejeção basal < 55% ou o limite inferior do normal institucional, insuficiência cardíaca Classe II da NYHA ou acima, cardiomiopatia anterior ou atual, fibrilação atrial com coração frequência > 100 bpm e angina não controlada (Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia medicamentosa); síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses após o início da terapia
• Os pacientes devem ter concluído a terapia anterior há pelo menos 4 semanas (6 semanas para BCNU e/ou mitomicina C), 4 semanas para terapia biológica anterior e 2 semanas para radioterapia localizada
• Toda toxicidade relacionada ao tratamento deve ter resolvido para grau 2 ou menos
• Nenhum paciente que tenha feito quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes não devem ter feito mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores
• Os pacientes não podem receber quimioterapia após o tratamento com inibidor de BRAF e antes da inscrição neste protocolo
• São permitidos até dois regimes prévios de imunoterapia para doença avançada e um pode ser administrado entre a terapia com inibidor de BRAF e este estudo
• Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental ao mesmo tempo que o tratamento do estudo
• Os pacientes que recebem medicamentos ou substâncias que são fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) não são elegíveis
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia no período entre a falha do inibidor de BRAF e a inclusão no presente estudo