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Selumetinib 和 Akt 抑制剂 MK2206 治疗既往使用 Vemurafenib 或 Dabrafenib 治疗失败的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者

2014年5月16日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

AZD6244 硫酸氢盐联合 MK-2206（Akt 抑制剂）抑制 MAP 激酶的 II 期试验用于 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤患者，其疾病在既往接受选择性 BRAF 抑制剂（即 Vemurafenib、Dabrafenib、 LGX818)

该 II 期试验研究了 selumetinib 和 Akt 抑制剂 MK2206 在治疗先前使用 vemurafenib 或 dabrafenib 治疗失败的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者中的效果。 Selumetinib 和 Akt 抑制剂 MK2206 通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 目前尚不清楚同时给予 selumetinib 和 Akt 抑制剂 MK2206 是否是治疗晚期黑色素瘤的有效方法。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 通过 RECIST 1.1 确定这些黑色素瘤患者在使用 MEK 抑制剂 AZD6244 硫酸氢盐加 Akt 抑制剂 MK-2206 治疗时在选择性 BRAF 抑制剂方面取得进展的客观临床反应的频率。

二。 进一步表征这两种方案在这些 BRAF 抑制剂治疗后进展的患者中的毒性。

次要目标：

I. 需要对所有患者进行新鲜的治疗前活检，我们计划表征与 BRAF 抑制剂耐药性相关的分子状态（遗传和蛋白质组学）。 这可能包括对通路激活、PI3/Akt 或 MAP 激酶通路的分析； PTEN 表达缺失、BRAF 二次突变、MAP 激酶通路中的其他突变（NRAS、KRAS、HRAS、CRAF、MEK）、其他 RTK 激活（扩增、过表达、磷酸化）。

大纲：

患者在第 1-21 天每天两次 (BID) 口服 (PO) selumetinib，每周一次接受 Akt 抑制剂 MK2206 PO。

完成研究治疗后，每 12 周对患者进行一次随访。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

2

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30322
        • Emory University
    • New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、美国、08903
        • Cancer Institute of New Jersey
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center
    • Virginia
      • Richmond、Virginia、美国、23298
        • Virginia Commonwealth University/Massey Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 患者必须患有不可治愈的不可切除的 III 期或 IV 期经组织学证实的黑色素瘤伴 V600 突变 BRAF 疾病，并且必须在选择性 BRAF 抑制剂治疗后进展；所有患者都必须有可活检的肿瘤，并且必须在根据本方案开始治疗之前收集 FFPE 并在可能的情况下进行活检；如果可能的话，还必须获得档案肿瘤组织；如果先前已经获得选择性 BRAF 治疗后进展性肿瘤的活检并且足够，则不需要进行这种活检
  • 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描
  • 患者必须接受过既往治疗并在使用选择性 BRAF 抑制剂（即 vemurafenib、dabrafenib、LGX818 等）后出现进展；患者必须至少在 4 周前完成先前治疗（BCNU 和/或丝裂霉素 C 为 6 周），先前生物治疗为 4 周，局部放射治疗为 2 周；所有与治疗相关的毒性也必须降至 2 级或以下；患者可在完成 BRAF 抑制剂治疗后 48 小时开始方案治疗；患者之前的化疗方案不得超过 2 次；患者在 BRAF 抑制剂治疗后和加入本方案之前不能接受化疗；最多允许两种针对晚期疾病的先前免疫治疗方案，并且可以在 BRAF 抑制剂治疗和本试验之间给予一种
  • 患者不得对 BRAF 抑制剂产生耐药性；患者在进展前必须证明最初使用 BRAF 抑制剂后肿瘤有一定程度的消退； （肿瘤消退不需要RECIST客观反应）；他们在首次评估 BRAF 抑制剂时（4 或 8 周）不能患有进行性疾病
  • 筛选时必须进行基线眼科检查，包括裂隙灯检查和眼底检查；如果检查时出现视网膜异常，应考虑进行 OCT 扫描
  • 预期寿命大于或等于3个月
  • 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤1 (Karnofsky ≥ 70%)
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500 mm³
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（患者可能需要输血才能达到该水平）
  • 血小板计数≥100,000/μL
  • 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 和血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) < 2.5 X 正常上限 (ULN)
  • 总胆红素 < 1.5 mg/dL
  • 血清肌酐≤ 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 > 50 mL/min，通过 24 小时尿液收集确定
  • 空腹血糖 < 160 mg/dL 或
  • HgbA1C < 8% 疾病（未控制的糖尿病）
  • 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）
  • 在有资格参加研究之前，患者的血清妊娠试验必须呈阴性
  • 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 AZD6244 硫酸氢盐和 MK-2206 治疗，则应停止母乳喂养
  • 筛选时必须进行基线超声心动图或 MUGA，患者的 LVEF 必须 > 55%；此外，必须执行基线 EKG，并且校正后的 QTc 必须 < 480 毫秒
  • 必须执行基线心电图 (EKG) 并且校正后的 QTc 必须 < 480 毫秒
  • 患者必须能够吞服药片和胶囊才能参与研究
  • 没有归因于与 AZD6244 硫酸氢盐、MK-2206 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛胸痛、心律失常、未控制的高血压（BP >= 150/95，尽管进行了最佳治疗）、基线射血分数 < 55% 或机构正常值的下限、心力衰竭 NYHA II 级或以上、既往或当前心肌病、心房颤动心率 > 100 bpm 和不受控制的心绞痛（加拿大心血管协会 II-IV 级，尽管接受了药物治疗）；开始治疗后 6 个月内发生急性冠脉综合征
  • 患者必须至少在 4 周前完成先前治疗（BCNU 和/或丝裂霉素 C 为 6 周），先前生物治疗为 4 周，局部放射治疗为 2 周
  • 所有与治疗相关的毒性反应必须降至 2 级或以下
  • 没有患者在进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗，或因 4 周前服用药物而未从不良事件中恢复的患者
  • 患者必须接受过不超过 2 种既往化疗方案
  • 患者在 BRAF 抑制剂治疗后和加入本方案前不能接受化疗
  • 最多允许两种针对晚期疾病的先前免疫治疗方案，并且可以在 BRAF 抑制剂治疗和本试验之间给予一种
  • 患者不得在接受研究治疗的同时接受任何其他研究药物
  • 接受细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 强抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格
  • 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
  • 患者在 BRAF 抑制剂治疗失败和参加本试验之间不得接受过化疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（selumetinib 和 Akt 抑制剂 MK2206）
患者在第 1-21 天接受 selumetinib PO BID，每周接受一次 Akt 抑制剂 MK2206 PO。
其他：实验室生物标志物分析
相关研究
药品：司美替尼
给定采购订单
其他名称：
  • AZD6244
  • ARRY-142886
药品：Akt 抑制剂 MK2206
给定采购订单
其他名称：
  • MK2206

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
客观反应
大体时间：进行性疾病的治疗日期（在治疗结束后 30 天内进行评估）
根据实体瘤反应评估 (RECIST) v.1.1，每个反应类别中的患者数量： 完全缓解（CR），靶病灶消失；部分缓解 (PR) 目标病灶最长直径 (LD) 总和减少 30%；疾病进展（PD），目标病灶的 LD 总和或新病灶的出现增加 >=20%；疾病稳定 (SD)、目标病灶的变化不足或新病灶不符合 PD 或 PR。 根据疾病进展前达到的最佳反应对患者进行分类，其中最佳反应等级为 CR>PR>SD>PD。
进行性疾病的治疗日期（在治疗结束后 30 天内进行评估）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
生物标志物表达的变化
大体时间：开始治疗前和 7-14 天，最多 2 年
治疗前肿瘤活检组织和血液以及第 7-14 天的肿瘤活检组织和血液将通过免疫组织化学检查蛋白质 pERK、pMEK、pAKT、Ki67、pRpS6、CRAF、细胞周期蛋白 D、PDGFr、pPDGFr 的表达和磷酸化。 IGFr1 和 COT/Tp12 相对于基线的变化
开始治疗前和 7-14 天，最多 2 年
无进展生存期 (PFS)
大体时间：在研至进展日期或任何原因死亡日期中的较短者，最多 2 年
使用带审查的 Kaplan-Meier 方法，从研究日期到较早的进展日期或因任何原因死亡的日期，估计没有疾病进展的可能生命持续时间（有关更多详细信息，请参见分析人群描述）。 疾病进展由实体瘤反应评估 (RECIST) v.1.1 定义： >= 靶病灶最长直径总和增加 20%，非靶病灶明确进展，或出现新病灶
在研至进展日期或任何原因死亡日期中的较短者，最多 2 年
总生存期
大体时间：从研究日期到因任何原因死亡的日期，最多 2 年
从研究日期到任何原因死亡日期的估计可能寿命，使用带审查的 Kaplan-Meier 方法（有关更多详细信息，请参见分析人口描述）。
从研究日期到因任何原因死亡的日期，最多 2 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Jeffrey Sosman、H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2012年1月1日

初级完成 (实际的)

2013年5月1日

研究完成 (实际的)

2013年5月1日

研究注册日期

首次提交

2012年1月25日

首先提交符合 QC 标准的

2012年1月25日

首次发布 (估计)

2012年1月27日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2014年6月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2014年5月16日

最后验证

2014年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2012-00238 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • N01CM00100 (美国 NIH 拨款/合同)
  • CDR0000722048
  • VICCMEL1120 (其他标识符：Vanderbilt-Ingram Cancer Center)
  • 8867 (CTEP)
  • 16950 (H. Lee Moffitt Cancer Center)

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