Selumetinib e Akt Inhibitor MK2206 nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III o stadio IV che hanno fallito la precedente terapia con vemurafenib o dabrafenib

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere un melanoma di stadio III o IV incurabile non resecabile confermato istologicamente con malattia BRAF mutante V600 e devono essere progrediti dopo la terapia con un inibitore selettivo di BRAF; tutti i pazienti devono avere un tumore biopsiabile e deve essere eseguita una biopsia con la raccolta di FFPE e, se possibile, di FF prima dell'inizio del trattamento secondo questo protocollo; anche il tessuto tumorale d'archivio deve essere ottenuto, se disponibile; questa biopsia richiesta non sarà necessaria se una precedente biopsia del tumore in progressione dopo la terapia BRAF selettiva era già stata ottenuta ed è adeguata
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente e progredire dopo un inibitore selettivo di BRAF (ad es. vemurafenib, dabrafenib, LGX818, ecc.); i pazienti devono aver completato la terapia precedente almeno 4 settimane prima (6 settimane per BCNU e/o mitomicina C), 4 settimane per precedente terapia biologica e 2 settimane per radioterapia localizzata; anche tutta la tossicità correlata al trattamento deve essersi risolta al grado 2 o inferiore; i pazienti possono iniziare il trattamento del protocollo 48 ore dopo il completamento dell'inibitore BRAF; i pazienti non devono aver avuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici; i pazienti non possono ricevere chemioterapia dopo il trattamento con inibitori BRAF e prima dell'arruolamento in questo protocollo; sono consentiti fino a due precedenti regimi di immunoterapia per la malattia avanzata e uno può essere somministrato tra la terapia con inibitori BRAF e questo studio
• I pazienti non devono essere refrattari all'inibitore BRAF; i pazienti devono dimostrare inizialmente un certo grado di regressione del tumore con l'inibitore BRAF prima della progressione; (la regressione del tumore non richiede una risposta obiettiva RECIST); non possono avere malattia progressiva al momento della prima valutazione (4 o 8 settimane) con l'inibitore BRAF
• L'esame oftalmologico di base deve essere eseguito allo screening per includere l'esame con lampada a fessura e la fundoscopia; una scansione OCT dovrebbe essere presa in considerazione in caso di anomalie retiniche all'esame
• Aspettativa di vita maggiore o uguale a 3 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1 (Karnofsky ≥ 70%)
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 mm³
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per raggiungere il livello)
• Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale < 1,5 mg/dL
• Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL O clearance della creatinina > 50 ml/min, determinata dalla raccolta delle urine delle 24 ore
• Glicemia a digiuno < 160 mg/dL OPPURE
• HgbA1C < 8% malattia (diabete non controllato)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio
• Le pazienti devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima di poter partecipare allo studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD6244 idrogeno solfato e MK-2206
• L'ecocardiogramma basale o il MUGA devono essere eseguiti allo screening e i pazienti devono avere LVEF > 55%; inoltre deve essere eseguito un ECG basale e il QTc corretto deve essere < 480 millisecondi
• Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) basale e il QTc corretto deve essere < 480 millisecondi
• I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse e capsule per partecipare allo studio
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD6244 idrogeno solfato, MK-2206 o altri agenti utilizzati nello studio
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile pectoris, aritmia cardiaca, ipertensione non controllata (PA >= 150/95 nonostante la terapia ottimale), frazione di eiezione al basale <55% o limite inferiore della norma istituzionale, insufficienza cardiaca Classe NYHA II o superiore, cardiomiopatia pregressa o in corso, fibrillazione atriale con cuore frequenza > 100 bpm e angina incontrollata (società cardiovascolare canadese di grado II-IV nonostante la terapia medica); sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dall'inizio della terapia
• I pazienti devono aver completato la terapia precedente almeno 4 settimane prima (6 settimane per BCNU e/o mitomicina C), 4 settimane per precedente terapia biologica e 2 settimane per radioterapia localizzata
• Tutta la tossicità correlata al trattamento deve essersi risolta al grado 2 o inferiore
• Nessun paziente sottoposto a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti non devono aver avuto più di 2 regimi chemioterapici precedenti
• I pazienti non possono ricevere la chemioterapia dopo il trattamento con inibitori BRAF e prima dell'arruolamento in questo protocollo
• Sono consentiti fino a due precedenti regimi di immunoterapia per la malattia avanzata e uno può essere somministrato tra la terapia con inibitori BRAF e questo studio
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali contemporaneamente al trattamento in studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) non sono idonei
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia nel periodo intercorrente tra il fallimento dell'inibitore BRAF e l'arruolamento nel presente studio