Tadalafil og Nesiritide som terapi ved præklinisk hjertesvigt
22. februar 2018 opdateret af: Horng Chen, Mayo Clinic
At definere PDEV's rolle i at mediere den nedsatte GFR og svækket renal natrium- og cGMP-udskillelsesreaktion på akut saltopløsningsvolumenudvidelse i PSD og PDD med nyreinsufficiens.
Denne undersøgelse udføres for at bestemme virkningerne af subkutan (under huden) injektion af human B-type natriuretisk faktor (BNP), Natrecor (nesiritid), et hormon produceret af hjertet, i kombination med Tadalafil på:
- Hjertets pumpefunktion
- Nyrefunktion
- Hormonal funktion (niveauer af forskellige hormoner i dit blod) hos personer med lavere pumpefunktion af deres hjerte.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
I American Heart Association/American College of Cardiology klassifikation af hjerteinsufficiens (HF) er stadium B defineret som patienter med abnorm hjertestruktur/funktion (systolisk eller diastolisk dysfunktion) uden symptomer.
Dette koncept for præklinisk HF er baseret på, at unormal hjertestruktur/funktion kan påvises ved komplementære metoder før udvikling af symptomer.
Patienter med disse abnormiteter kan udvikle sig til hjertesvigt og har øget risiko for uønskede hjertehændelser.
Præklinisk systolisk dysfunktion (PSD) er den indledende kompenserede fase af venstre ventrikulær systolisk dysfunktion uden symptomer på HF.
Vi har fastslået, at diastolisk dysfunktion er almindelig i den almindelige befolkning og er til stede i ca. 25 % af befolkningen over 45 år, hvoraf størstedelen er asymptomatiske, dvs. præklinisk diastolisk dysfunktion (PDD).
Cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP) er den anden budbringer af det natriuretiske peptidsystem (NPS) og nitrogenoxidsystemet (NO) og spiller en vigtig rolle i bevarelsen af myokardie-, vaskulær- og nyrefunktion.
Derfor kan forstyrrelse af denne signaltransduktionsproces bidrage til udviklingen af kardiorenal dysfunktion.
Type V phosphodiesterase (PDEV) metaboliserer cGMP og er rigeligt i nyrerne, vaskulaturen og er for nylig blevet rapporteret i hjertet.
Vi og andre har vist, at nyre-PDEV er opreguleret i eksperimentel HF og kan føre til svækkelse af nyre-cGMP-generering som reaktion på både endogent og eksogent BNP, hvilket tjener som en mekanisme for nyresistens over for BNP.
Ydermere resulterede 10 dages PDEV-hæmningsbehandling i eksperimentel åbenlys HF i reduktion af venstre ventrikulær (LV) masse, øget LV-fraktionel afkortning og hjerteoutput, men forbedrede ikke nyrefunktionen.
Kronisk PDEV-hæmning forbedrede imidlertid nyrevirkningerne af eksogent BNP, hvilket specifikt forbedrede glomerulær filtrationshastighed (GFR) og nyre-cGMP-generering.
PDEV-hæmmere er FDA godkendt til erektil dysfunktion og pulmonal hypertension.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
43
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55902
- Mayo Clinic
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
21 år til 90 år (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Gruppe 1 (PSD)
- en ejektionsfraktion på mindre end 45 % uden kliniske tegn eller symptomer på kongestiv hjertesvigt;
- en minimal afstand på 6 minutters gang på >450 meter
- beregnet kreatininclearance på lig med eller mindre end 90 ml/min og større end 30 ml/min ved hjælp af MDRD-formlen (Modification of Diet in Renal Disease) vurderet indenfor de seneste 24 måneder. Hvis kreatininclearance er > 24 måneder, kan der udtages en kreatinintest ved screening/indskrivningsbesøg.
- En 6-minutters gåafstand på 450 meter
Gruppe 2 (PDD)
- ejektionsfraktion på mere end 50 % med moderat eller svær diastolisk dysfunktion vurderet ved Doppler-ekkokardiografi,
- som ikke har nogen tegn eller symptomer på kongestiv hjertesvigt
- minimal afstand på 6 minutters gang på >450 meter
- beregnet kreatininclearance på lig med eller mindre end 90 ml/min og større end 30 ml/min.
Ekskluderingskriterier:
- Nuværende eller forventet fremtidigt behov for nitratbehandling
- Systolisk blodtryk < 90 mmHg eller > 180 mm Hg
- Diastolisk blodtryk < 40 mmHg eller > 100 mmHg
- Hvilepuls (HR) > 100 slag/min
- Patienter, der tager alfa-antagonister eller cytochrom P450 3A4-hæmmere (ketoconazol, itraconazol, erythromycin, saquinavir, cimetidin eller serumproteasehæmmere mod HIV).
- Patienter med retinitis pigmentosa, tidligere diagnose af noniskæmisk optisk neuropati, ubehandlet proliferativ retinopati eller uforklarlig synsforstyrrelse
- Patienter med seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi eller penisdeformiteter, der udsætter dem for risiko for priapisme (vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sygdom)
- Kontraindikation til nesiritid.
- Patienter med allergi over for jod.
- Klapsygdom (> moderat aorta- eller mitralstenose; > moderat aorta- eller mitralregurgitation)
- Hypertrofisk kardiomyopati
- Infiltrativ eller inflammatorisk myokardiesygdom (amyloid, sarcoid)
- Perikardiesygdom
- Har oplevet et myokardieinfarkt eller ustabil angina, eller har gennemgået perkutan transluminal koronar angiografi (PTCA) eller koronar bypasstransplantation (CABG) inden for 60 dage før samtykke, eller kræver enten PTCA eller CABG på tidspunktet for samtykke
- Alvorlige medfødte hjertesygdomme
- Vedvarende ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation inden for 14 dage efter screening
- Anden eller tredje grads hjerteblok uden permanent pacemaker
- Slagtilfælde inden for 3 måneder efter screening eller andre tegn på signifikant kompromitteret centralnervesystem (CNS) perfusion
- Patienter med svær leversygdom (AST > 3x normal, alkalisk eller bilirubin > 2x normal)
- Serumnatrium på < 125 milliækvivalenter (mEq)/dL eller > 150 mEq/dL
- Serumkalium på < 3,2 mEq/dL eller > 5,7 mEq/dL
- Forudgående diagnose af iboende nyresygdomme inklusive nyrearteriestenose på > 50 %
- Peritoneal- eller hæmodialyse inden for 90 dage eller forventning om, at dialyse eller ultrafiltrering af enhver form vil være påkrævet i løbet af undersøgelsesperioden
- Under 21 år
- Gravide eller ammende kvinder.
- Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke har en negativ graviditetstest ved studiestart, og som ikke bruger effektiv prævention
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Tredobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Tadalafil plus Placebo, derefter Tadalafil plus Nesiritide
Første interventionsperiode: oral tadalafil; efter 1 time, subkutan (sc) placebo givet i abdomen.
Efter en indledningsperiode på 15 minutter blev en 30-minutters clearance gentaget, hvorefter der blev givet akut saltvandsbelastning.
I løbet af 1 times saltopløsning gentages en 30-minutters clearance med forsøgspersonen i liggende stilling, derefter en anden 30-minutters clearance gentaget med forsøgspersonen siddende.
Der var en uges udvaskningsperiode.
Anden interventionsperiode: oral tadalafil; efter 1 time, sc Nesiritide givet i maven.
Efter en indledningsperiode på 15 minutter blev en 30-minutters clearance gentaget, hvorefter der blev givet akut saltvandsbelastning.
I løbet af 1 times saltopløsning gentages en 30-minutters clearance med forsøgspersonen i liggende stilling, derefter en anden 30-minutters clearance gentaget med forsøgspersonen siddende.
|
10 ug/kg
5 mg
Andre navne:
Apoteket vil skabe en placebo subkutan injektionsvolumen, der matcher mængden af Nesiritide dosis.
Normalt saltvand 0,9% 0,25 ml/kg/min i 60 minutter
|
|
Eksperimentel: Tadalafil plus Nesiritide, derefter Tadalafil plus Placebo
Første interventionsperiode: oral tadalafil; efter 1 time, sc Nesiritide givet i maven.
Efter en indledningsperiode på 15 minutter blev en 30-minutters clearance gentaget, hvorefter der blev givet akut saltvandsbelastning.
I løbet af 1 times saltopløsning gentages en 30-minutters clearance med forsøgspersonen i liggende stilling, derefter en anden 30-minutters clearance gentaget med forsøgspersonen siddende.
Der var en uges udvaskningsperiode.
Anden interventionsperiode: oral tadalafil; efter 1 time gives sc placebo i maven.
Efter en indledningsperiode på 15 minutter blev en 30-minutters clearance gentaget, hvorefter der blev givet akut saltvandsbelastning.
I løbet af 1 times saltopløsning gentages en 30-minutters clearance med forsøgspersonen i liggende stilling, derefter en anden 30-minutters clearance gentaget med forsøgspersonen siddende.
|
10 ug/kg
5 mg
Andre navne:
Apoteket vil skabe en placebo subkutan injektionsvolumen, der matcher mængden af Nesiritide dosis.
Normalt saltvand 0,9% 0,25 ml/kg/min i 60 minutter
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i natriurese (natriumudskillelse i urin) efter 60 minutter for præklinisk systolisk dysfunktion (PSD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
|
Ændring i natriurese (natriumudskillelse i urin) efter 60 minutter for præklinisk diastolisk dysfunktion (PDD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring i glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved 60 minutter for præklinisk systolisk dysfunktion (PSD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
|
Ændring i glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved 60 minutter for præklinisk diastolisk dysfunktion (PDD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
|
Ændring i Urinary Cyclic Guanosin Monophosphate (cGMP) efter 60 minutter for præklinisk systolisk dysfunktion (PSD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
|
Ændring i Urinary Cyclic Guanosin Monophosphate (cGMP) efter 60 minutter for præklinisk diastolisk dysfunktion (PDD) rapporteringsgruppe
Tidsramme: Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Værdi ved 60 minutter minus værdi ved baseline.
|
Baseline, 60 minutter efter saltvandspåfyldning
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Wan SH, McKie PM, Slusser JP, Burnett JC Jr, Hodge DO, Chen HH. Effects of phosphodiesterase V inhibition alone and in combination with BNP on cardiovascular and renal response to volume load in human preclinical diastolic dysfunction. Physiol Rep. 2021 Aug;9(16):e14974. doi: 10.14814/phy2.14974.
- Wan SH, Torres-Courchoud I, McKie PM, Slusser JP, Redfield MM, Burnett JC Jr, Hodge DO, Chen HH. Cardiac Versus Renal Response to Volume Expansion in Preclinical Systolic Dysfunction With PDEV Inhibition and BNP. JACC Basic Transl Sci. 2019 Dec 23;4(8):962-972. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.08.008. eCollection 2019 Dec.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
1. februar 2012
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. august 2013
Studieafslutning (Faktiske)
1. august 2014
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
24. januar 2012
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
5. marts 2012
Først opslået (Skøn)
6. marts 2012
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
22. marts 2018
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
22. februar 2018
Sidst verificeret
1. februar 2018
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 11-004257
- UL1RR024150 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
- 5P01HL076611 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .