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Tadalafil und Nesiritide als Therapie bei präklinischer Herzinsuffizienz

22. Februar 2018 aktualisiert von: Horng Chen, Mayo Clinic

Definition der Rolle von PDEV bei der Vermittlung der verringerten GFR und der abgeschwächten renalen Natrium- und cGMP-Ausscheidungsreaktion auf die akute Volumenexpansion von Kochsalzlösung bei PSD und PDD mit Nierenfunktionsstörung.

Diese Studie wird durchgeführt, um die Wirkungen einer subkutanen (unter die Haut) Injektion von humanem natriuretischem Faktor B (BNP), Natrecor (Nesiritid), einem vom Herzen produzierten Hormon, in Kombination mit Tadalafil zu bestimmen auf:

  • Die Pumpfunktion des Herzens
  • Nierenfunktion
  • Hormonelle Funktion (Spiegel verschiedener Hormone in Ihrem Blut) bei Personen mit geringerer Pumpfunktion ihres Herzens.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In der Klassifikation der American Heart Association/American College of Cardiology für Herzinsuffizienz (HF) ist Stadium B definiert als Patienten mit abnormaler Herzstruktur/-funktion (systolische oder diastolische Dysfunktion) ohne Symptome. Dieses Konzept der präklinischen Herzinsuffizienz basiert auf der Tatsache, dass abnorme Herzstrukturen/-funktionen durch komplementäre Methoden erkannt werden können, bevor sich Symptome entwickeln. Patienten mit diesen Anomalien können zu einer Herzinsuffizienz fortschreiten und haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte kardiale Ereignisse. Die präklinische systolische Dysfunktion (PSD) ist die anfängliche kompensierte Phase der linksventrikulären systolischen Dysfunktion ohne Symptome einer Herzinsuffizienz. Wir haben festgestellt, dass diastolische Dysfunktion in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet ist und bei etwa 25 % der Bevölkerung über 45 Jahren auftritt, von denen die Mehrheit asymptomatisch ist, d. h. präklinische diastolische Dysfunktion (PDD). Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) ist der Second Messenger des natriuretischen Peptidsystems (NPS) und des Stickoxidsystems (NO) und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Myokard-, Gefäß- und Nierenfunktion. Daher kann eine Störung dieses Signaltransduktionsprozesses zur Entwicklung einer kardiorenalen Dysfunktion beitragen. Typ-V-Phosphodiesterase (PDEV) metabolisiert cGMP und ist in der Niere, im Gefäßsystem reichlich vorhanden und wurde kürzlich im Herzen beschrieben. Wir und andere haben gezeigt, dass renales PDEV bei experimenteller Herzinsuffizienz hochreguliert ist und zu einer Abschwächung der renalen cGMP-Erzeugung als Reaktion auf sowohl endogenes als auch exogenes BNP führen kann und somit als Mechanismus für renale Resistenz gegen BNP dient. Darüber hinaus führte bei experimenteller manifester Herzinsuffizienz eine 10-tägige PDEV-Inhibitionsbehandlung zu einer Verringerung der linksventrikulären (LV) Masse, einer erhöhten LV-Fraktionsverkürzung und einem erhöhten Herzzeitvolumen, verbesserte jedoch nicht die Nierenfunktion. Die chronische PDEV-Hemmung verstärkte jedoch die renalen Wirkungen von exogenem BNP, insbesondere die Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) und der renalen cGMP-Erzeugung. PDEV-Hemmer sind von der FDA für erektile Dysfunktion und pulmonale Hypertonie zugelassen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

43

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55902
        • Mayo Clinic

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

21 Jahre bis 90 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Gruppe 1 (PSD)

  • eine Ejektionsfraktion von weniger als 45 % ohne klinische Anzeichen oder Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz;
  • eine minimale Entfernung auf 6 Minuten zu Fuß von >450 Metern
  • berechnete Kreatinin-Clearance von gleich oder weniger als 90 ml/min und mehr als 30 ml/min, unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel, bewertet innerhalb der letzten 24 Monate. Wenn die Kreatinin-Clearance > 24 Monate beträgt, kann ein Kreatinin-Test beim Screening-/Registrierungsbesuch durchgeführt werden.
  • Ein 6-minütiger Spaziergang von 450 Metern

Gruppe 2 (PDD)

  • Ejektionsfraktion von mehr als 50 % mit mittelschwerer oder schwerer diastolischer Dysfunktion, beurteilt durch Doppler-Echokardiographie,
  • die keine Anzeichen oder Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz haben
  • Mindestabstand auf 6-Minuten-Fußweg von >450 Metern
  • berechnete Kreatinin-Clearance von gleich oder weniger als 90 ml/min und mehr als 30 ml/min

Ausschlusskriterien:

  • Aktueller oder erwarteter zukünftiger Bedarf an Nitrattherapie
  • Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 180 mmHg
  • Diastolischer Blutdruck < 40 mmHg oder > 100 mmHg
  • Ruheherzfrequenz (HF) > 100 bpm
  • Patienten, die Alpha-Antagonisten oder Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Saquinavir, Cimetidin oder Serumprotease-Inhibitoren für HIV) einnehmen.
  • Patienten mit Retinitis pigmentosa, früherer Diagnose einer nichtischämischen Optikusneuropathie, unbehandelter proliferativer Retinopathie oder ungeklärter Sehstörung
  • Patienten mit Sichelzellenanämie, multiplem Myelom, Leukämie oder Penisverformungen, die ein Risiko für Priapismus (Angulation, Schwellkörperfibrose oder Peyronie-Krankheit) darstellen
  • Kontraindikation für Nesiritid.
  • Patienten mit einer Allergie gegen Jod.
  • Klappenerkrankung (> mäßige Aorten- oder Mitralstenose; > mäßige Aorten- oder Mitralinsuffizienz)
  • Hypertrophe Kardiomyopathie
  • Infiltrative oder entzündliche Myokarderkrankung (Amyloid, Sarkoid)
  • Perikarderkrankung
  • Sie haben einen Myokardinfarkt oder eine instabile Angina pectoris erlitten oder sich innerhalb von 60 Tagen vor der Einwilligung einer perkutanen transluminalen Koronarangiographie (PTCA) oder einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen oder benötigen zum Zeitpunkt der Einwilligung entweder eine PTCA oder eine CABG
  • Schwere angeborene Herzfehler
  • Anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening
  • Herzblock zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
  • Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder andere Anzeichen einer signifikant beeinträchtigten Durchblutung des zentralen Nervensystems (ZNS).
  • Patienten mit schwerer Lebererkrankung (AST > 3x normal, alkalisch oder Bilirubin > 2x normal)
  • Serumnatrium von < 125 Milliäquivalent (mEq)/dL oder > 150 mEq/dL
  • Serumkalium von < 3,2 mEq/dL oder > 5,7 mEq/dL
  • Frühere Diagnose intrinsischer Nierenerkrankungen einschließlich Nierenarterienstenose von > 50 %
  • Peritoneal- oder Hämodialyse innerhalb von 90 Tagen oder Erwartung, dass Dialyse oder Ultrafiltration jeglicher Form während des Studienzeitraums erforderlich sein wird
  • Unter 21 Jahre alt
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, die bei Studieneintritt keinen negativen Schwangerschaftstest haben und die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Tadalafil plus Placebo, dann Tadalafil plus Nesiritid
Erster Interventionszeitraum: orales Tadalafil; nach 1 Stunde subkutanes (sc) Placebo, das in den Bauch gegeben wird. Nach einer Einleitphase von 15 min wurde eine 30-minütige Clearance wiederholt, dann wurde eine akute Salzlösung verabreicht. Während der 1-stündigen Beladung mit Kochsalzlösung wird eine 30-minütige Clearance mit dem Subjekt in Rückenlage wiederholt, dann die zweite 30-minütige Clearance, die mit sitzendem Subjekt wiederholt wird. Es gab eine einwöchige Auswaschphase. Zweiter Interventionszeitraum: orales Tadalafil; nach 1 Stunde sc Nesiritid in das Abdomen gegeben. Nach einer Einleitphase von 15 min wurde eine 30-minütige Clearance wiederholt, dann wurde eine akute Salzlösung verabreicht. Während der 1-stündigen Beladung mit Kochsalzlösung wird eine 30-minütige Clearance mit dem Subjekt in Rückenlage wiederholt, dann die zweite 30-minütige Clearance, die mit sitzendem Subjekt wiederholt wird.
Arzneimittel: Nesiritide
10 ug/kg
Arzneimittel: Tadalafil
5mg
Andere Namen:
  • Cialis
  • Adcira
Arzneimittel: Placebo
Die Apotheke stellt ein subkutanes Placebo-Injektionsvolumen her, das dem Volumen der Nesiritide-Dosis entspricht.
Arzneimittel: Kochsalzlösung
Normale Kochsalzlösung 0,9 % 0,25 ml/kg/min für 60 Minuten
Experimental: Tadalafil plus Nesiritid, dann Tadalafil plus Placebo
Erster Interventionszeitraum: orales Tadalafil; nach 1 Stunde sc Nesiritid in das Abdomen gegeben. Nach einer Einleitphase von 15 min wurde eine 30-minütige Clearance wiederholt, dann wurde eine akute Salzlösung verabreicht. Während der 1-stündigen Beladung mit Kochsalzlösung wird eine 30-minütige Clearance mit dem Subjekt in Rückenlage wiederholt, dann die zweite 30-minütige Clearance, die mit sitzendem Subjekt wiederholt wird. Es gab eine einwöchige Auswaschphase. Zweiter Interventionszeitraum: orales Tadalafil; nach 1 Stunde sc Placebo in den Bauch gegeben. Nach einer Einleitphase von 15 min wurde eine 30-minütige Clearance wiederholt, dann wurde eine akute Salzlösung verabreicht. Während der 1-stündigen Beladung mit Kochsalzlösung wird eine 30-minütige Clearance mit dem Subjekt in Rückenlage wiederholt, dann die zweite 30-minütige Clearance, die mit sitzendem Subjekt wiederholt wird.
Arzneimittel: Nesiritide
10 ug/kg
Arzneimittel: Tadalafil
5mg
Andere Namen:
  • Cialis
  • Adcira
Arzneimittel: Placebo
Die Apotheke stellt ein subkutanes Placebo-Injektionsvolumen her, das dem Volumen der Nesiritide-Dosis entspricht.
Arzneimittel: Kochsalzlösung
Normale Kochsalzlösung 0,9 % 0,25 ml/kg/min für 60 Minuten

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der Natriurese (Natriumausscheidung im Urin) nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische systolische Dysfunktion (PSD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Änderung der Natriurese (Natriumausscheidung im Urin) nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische diastolische Dysfunktion (PDD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische systolische Dysfunktion (PSD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Änderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische diastolische Dysfunktion (PDD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Veränderung des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) im Urin nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische systolische Dysfunktion (PSD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Veränderung des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) im Urin nach 60 Minuten für die Berichtsgruppe über präklinische diastolische Dysfunktion (PDD).
Zeitfenster: Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung
Wert bei 60 Minuten minus Wert bei Baseline.
Basislinie, 60 Minuten nach Kochsalzlösungsbelastung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
National Center for Research Resources (NCRR)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Februar 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. Januar 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. März 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. März 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. März 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Februar 2018

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 11-004257
  • UL1RR024150 (US NIH Stipendium/Vertrag)
  • 5P01HL076611 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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