Buparlisib i metastatisk overgangscellekarcinom i urothelium

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60 %
• Urothelial carcinom i blæren, urinrøret, urinlederen eller nyrebækkenet, med histologisk bekræftelse på MSKCC. Patienter med uopskårne primære tumorer kan tilmeldes, så længe der også er tegn på metastatisk sygdom.
• Patienter skal have progressiv metastatisk sygdom. Progressiv sygdom vil blive defineret som nye eller progressive læsioner på tværsnitsbilleddannelse (RECIST version 1.1).

• Patienter skal tidligere have været behandlet som defineret af følgende:

  • Patienter skal have modtaget behandling med mindst ét ​​tidligere cytotoksisk kemoterapimiddel, men ikke mere end fire tidligere cytotoksiske kemoterapimidler mod urothelialt karcinom. Op til fire tidligere kemoterapimidler er tilladt, da konventionel kemoterapi spænder fra kun ét lægemiddel (f.eks. gemcitabin) til regimer, der indeholder fire midler (f.eks. M-VAC er et regime med fire lægemidler, der indeholder methotrexat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin) .

Den forudgående behandling skal have bestået af mindst én af følgende: cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel eller gemcitabin.

o De tidligere cytotoksiske midler kan være blevet administreret i det perioperative eller metastatiske miljø og kan være blevet administreret sekventielt (f.eks. førstelinjebehandling efterfulgt af andenlinjebehandling på tidspunktet for progression) eller som en del af et enkelt regime.

• Patienter skal have mindst ét ​​sted med målbar sygdom pr. RECIST 1.1-kriterier, som ikke tidligere er blevet bestrålet. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
• Patienter, der deltager i fase II-studiet, skal have forbehandlings-tumorvæv tilgængeligt til PI3K/Akt-vejmarkøranalyse: En paraffinblok, frosne krøller eller 10 frisklavede ufarvede objektglas fra den mest repræsentative enkelte paraffinindlejrede tumorvævsblok skal indsendes. Objektglas fra den primære tumor foretrækkes. Hvis både de primære og metastatiske tumorblokke er tilgængelige, skal der indsendes 10 objektglas fra hvert af stederne. Hvis væv fra den primære tumor ikke er tilgængeligt, er en paraffinblok eller ufarvede objektglas fra et metastatisk sted acceptable. Fine needle aspirates (FNA'er) har utilstrækkeligt tumorvæv og er ikke tilladt.
• Patienter, der tilmeldes ekspansionskohorten, skal have forudgående mutationstestning, der viser ændringer inden for PI3K/Akt/mTOR-forløbet, der forudsiges at resultere i forløbsaktivering.
• Forventet levetid på ≥ 12 uger
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Blodplader ≥ 100 x 109/L,
• Hæmoglobin >9 g/dL
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) inden for normale grænser (brug af bisfosfonater til kontrol med malign hypercalcæmi er ikke tilladt)
• Korrigeret Calcium = (0,8 * (Normal Albumin - Pt's Albumin)) + Serum Ca
• Kalium og magnesium inden for normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) inden for normalområdet [eller ≤ 3,0 x øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede]
• Serumbilirubin inden for normalområdet (eller ≤ 1,5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers clearance ≥ 50 ml/min.
• INR ≤ 2
• Serumamylase og lipase ≤ ULN
• Fastende plasmaglukose ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Evne til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesterapier.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for Buparlisib 120 eller dets hjælpestoffer
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser er udelukket. Patienter kan dog deltage i dette forsøg, hvis > 4 uger efter afslutning af behandling (stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser, er klinisk stabile på registreringstidspunktet og ikke får kortikosteroidbehandling
• Patienter med akut eller kronisk lever- eller nyresygdom eller pancreatitis

• Patienter med følgende stemningslidelser vurderet af efterforskeren eller en psykiater, eller som et resultat af patientens stemningsvurderingsspørgeskema:

  o Medicinsk dokumenteret historie med eller aktiv svær depressiv episode, bipolar lidelse (I eller II), obsessiv-kompulsiv lidelse, skizofreni, en historie med selvmordsforsøg eller forestillinger eller mordforestillinger (umiddelbar risiko for at gøre skade på andre)

• ≥ CTCAE grad 3 angst

  o Opfyld cut-off-score på henholdsvis ≥ 10 i PHQ-9 eller en cut-off på ≥ 15 i GAD-7 humørskalaen, eller vælg et positivt svar på "1", "2" eller "3 " til spørgsmål nummer 9 vedrørende potentialet for selvmordstanker i PHQ-9 (uafhængig af den samlede score for PHQ-9)

• Patienter med diarré ≥ CTCAE grad 2 eller anden svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​Buparlisib120 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret, kvalme, opkastning, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Patienten har aktiv hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Grated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)

• QTc > 480 msek på screening-EKG (ved hjælp af QTcF-formlen)
• Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
• Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
• Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
• Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
• Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion

• Symptomatisk perikarditis

  • Patienter med ukontrolleret diabetes mellitus eller steroid-induceret diabetes mellitus.
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

• Betydelig symptomatisk forringelse af lungefunktionen. Hvis det er klinisk indiceret, bør lungefunktionstests inklusive målinger af lungevolumener, DLCO, O2-mætning i hvile på rumluft overvejes for at udelukke pneumonitis eller lungeinfiltrater

  • Patienter, der er blevet behandlet med en hvilken som helst hæmatopoietisk kolonistimulerende vækstfaktor (f.eks. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet. Behandling med erythropoietin eller darbepoetin kan fortsættes, hvis den påbegyndes mindst 2 uger før optagelsen
  • Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med nogen form for medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes, og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes. Se appendiks A for en liste over forbudte QT-forlængende medicin.

Patienter, der modtager kronisk behandling med steroider eller et andet immunsuppressivt middel o Bemærk: Topiske applikationer (f.eks. udslæt), inhalerede sprays (f.eks. obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulær) er tilladt. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som er i stabil lavdosis kortikosteroidbehandling (f.eks. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) i mindst 14 dage før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede.

• Patienter, der har taget naturlægemidler og visse frugter inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet. Naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til, perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng. Frugter inkluderer CYP3A-hæmmere Sevilla-appelsiner, grapefrugt, pummeloer eller eksotiske citrusfrugter.
• Patienter, der i øjeblikket behandles med lægemidler, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af isoenzym CYP3A, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin før start af studielægemidlet. Se venligst Appendiks A for en liste over moderate til stærke hæmmere af CYP3A4 (Bemærk venligst, at samtidig behandling med svage hæmmere af CYP3A4 er tilladt).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi eller målrettet kræftbehandling ≤ 4 uger (6 uger for nitrosourea, antistoffer eller mitomycin-C) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller hvis bivirkninger fra kemoterapi eller målrettet kræftbehandling ikke er kommet sig til en grad 1 før start af forsøget .
• Patienter, der har modtaget nogen form for kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler (eksklusive monoklonale antistoffer) ≤ 5 effektive halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.

Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi

• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger fra nogen større operation, eller patienter, der kan have behov for større operation i løbet af undersøgelsen
• Patienter, som i øjeblikket tager terapeutiske doser warfarinnatrium eller ethvert andet antikoagulant af coumarinderivat.

Kvinder, der er gravide eller ammer, eller voksne i den fødedygtige alder, der ikke anvender en effektiv præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ≤ 48 timer før påbegyndelse af behandlingen. Effektive præventionsmetoder.

• Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion
• Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år, undtagen ikke-melanom hudkræft, udskåret carcinom in situ i livmoderhalsen eller adenocarcinom i prostata, der er blevet kirurgisk behandlet med en post-behandling PSA, der ikke kan påvises
• Patienter, der er uvillige eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejder fuldt ud med investigator