Buparlisib bij gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van het urothelium

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥60%
• Urotheelcarcinoom van de blaas, urethra, urineleider of nierbekken, met histologische bevestiging bij MSKCC. Patiënten met niet-gerecideerde primaire tumoren kunnen worden ingeschreven zolang er ook aanwijzingen zijn voor gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten moeten een progressieve metastatische ziekte hebben. Progressieve ziekte zal worden gedefinieerd als nieuwe of progressieve laesies op beeldvorming in dwarsdoorsnede (RECIST versie 1.1).

• Patiënten moeten eerder zijn behandeld, zoals gedefinieerd door het volgende:

  • Patiënten moeten eerder met ten minste één cytotoxisch chemotherapiemiddel zijn behandeld, maar niet met meer dan vier eerdere cytotoxische chemotherapiemiddelen voor urotheelcarcinoom. Maximaal vier eerdere chemotherapiemiddelen zijn toegestaan, aangezien conventionele chemotherapie varieert van slechts één geneesmiddel (bijv. Gemcitabine) tot regimes die vier middelen bevatten (bijv. M-VAC is een regime met vier geneesmiddelen dat methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine bevat). .

De eerdere therapie moet bestaan ​​uit ten minste een van de volgende: cisplatine, carboplatine, paclitaxel, docetaxel of gemcitabine.

o De eerdere cytotoxische middelen kunnen zijn toegediend in de peri-operatieve of gemetastaseerde setting en kunnen opeenvolgend zijn toegediend (bijv. eerstelijnsbehandeling gevolgd door tweedelijnsbehandeling op het moment van progressie) of als onderdeel van een enkel regime.

• Patiënten moeten volgens RECIST 1.1-criteria ten minste één plaats van meetbare ziekte hebben die niet eerder is bestraald. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Patiënten die deelnemen aan de fase II-studie moeten tumorweefsel van voor de behandeling beschikbaar hebben voor PI3K/Akt-pathway-markeranalyse: één paraffineblok, bevroren krullen of 10 vers bereide ongekleurde objectglaasjes van het meest representatieve enkele in paraffine ingebedde tumorweefselblok moeten worden ingediend. Objectglaasjes van de primaire tumor hebben de voorkeur. Als zowel de primaire als de gemetastaseerde tumorblokken beschikbaar zijn, moeten 10 objectglaasjes van elk van de locaties worden ingediend. Als er geen weefsel van de primaire tumor beschikbaar is, zijn een paraffineblok of ongekleurde objectglaasjes van een metastatische plaats acceptabel. Fijne naaldaspiraten (FNA's) hebben onvoldoende tumorweefsel en zijn niet toegestaan.
• Patiënten die zich inschrijven voor het Expansion Cohort moeten voorafgaande mutatietesten ondergaan die veranderingen in de PI3K/Akt/mTOR-route aantonen die naar verwachting zullen leiden tot activatie van de route.
• Levensverwachting van ≥ 12 weken
• Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit: ANC ≥ 1,5 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l,
• Hemoglobine >9 g/dL
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) binnen normale grenzen (gebruik van bisfosfonaten voor beheersing van maligne hypercalciëmie is niet toegestaan)
• Gecorrigeerd calcium = (0,8 * (normaal albumine - Pt's albumine)) + serum Ca
• Kalium en magnesium binnen normale grenzen
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) binnen normaal bereik [of ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN) als levermetastasen aanwezig zijn]
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of 24-uurs klaring ≥ 50 ml/min
• INR ≤ 2
• Serumamylase en lipase ≤ ULN
• Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer.
• Patiënten die andere onderzoekstherapieën krijgen.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor Buparlisib 120 of voor zijn hulpstoffen
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten kunnen echter deelnemen aan deze studie als > 4 weken na voltooiing van de therapie (bestraling en/of operatie) voor CZS-metastasen, klinisch stabiel zijn op het moment van registratie en geen corticosteroïdtherapie krijgen.
• Patiënten met acute of chronische lever- of nierziekte of pancreatitis

• Patiënten met de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater, of als resultaat van de vragenlijst voor stemmingsbeoordeling van de patiënt:

  o Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen)

• ≥ CTCAE graad 3 angst

  o Voldoen aan de cut-off score van ≥ 10 in de PHQ-9 of een cut-off van ≥ 15 in de GAD-7 stemmingsschaal, respectievelijk, of selecteer een positief antwoord van "1", "2" of "3 " op vraag nummer 9 met betrekking tot de mogelijkheid van zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9)

• Patiënten met diarree ≥ CTCAE graad 2 of een andere stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van Buparlisib120 significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie)
• Patiënt heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Grated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)

• QTc > 480 msec op screening-ECG (met behulp van de QTcF-formule)
• Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist
• Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
• Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
• Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
• Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie

• Symptomatische pericarditis

  • Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus of door steroïden geïnduceerde diabetes mellitus.
  • Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

• Significante symptomatische verslechtering van de longfunctie. Indien klinisch geïndiceerd, moeten longfunctietesten, waaronder metingen van longvolumes, DLCO, O2-saturatie in rust op kamerlucht, worden overwogen om pneumonitis of longinfiltraten uit te sluiten

  • Patiënten die zijn behandeld met hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Erytropoëtine- of darbepoëtinetherapie, indien gestart ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving, kan worden voortgezet
  • Patiënten die momenteel worden behandeld met een medicatie die het potentieel heeft om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te induceren en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg bijlage A voor een lijst met verboden QT-verlengende medicijnen.

Patiënten die chronisch worden behandeld met steroïden of een ander immunosuppressivum o Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen die gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een stabiele behandeling met lage doses corticosteroïden ondergaan (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) komen in aanmerking.

• Patiënten die kruidengeneesmiddelen en bepaald fruit hebben ingenomen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Kruidengeneesmiddelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, St. Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng. Fruit omvat de CYP3A-remmers Sevilla-sinaasappels, grapefruit, pummelos of exotische citrusvruchten.
• Patiënten die momenteel worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren van iso-enzym CYP3A zijn, en de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Raadpleeg bijlage A voor een lijst van matige tot sterke remmers van CYP3A4 (houd er rekening mee dat gelijktijdige behandeling met zwakke remmers van CYP3A4 is toegestaan).
• Patiënten die chemotherapie of gerichte antikankertherapie ≤ 4 weken (6 weken voor nitroso-urea, antilichamen of mitomycine-C) hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of bij wie de bijwerkingen van chemotherapie of gerichte antikankertherapie niet zijn hersteld tot een graad 1 voor aanvang van de studie .
• Patiënten die een continue of intermitterende therapie met kleine moleculen (exclusief monoklonale antilichamen) ≤ 5 effectieve halfwaardetijden hebben gekregen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.

Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie

• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een grote operatie of patiënten die mogelijk een grote operatie nodig hebben in de loop van het onderzoek
• Patiënten die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel gebruiken.

Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of volwassenen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ≤ 48 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Effectieve anticonceptiemethoden.

• Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar, behalve niet-melanoom huidkanker, weggesneden carcinoom in situ van de cervix of adenocarcinoom van de prostaat die chirurgisch is behandeld met een PSA na de behandeling die niet detecteerbaar is
• Patiënten die zich niet aan het onderzoeksprotocol willen of kunnen houden of volledig mee willen werken met de onderzoeker