Buparlisib nel carcinoma a cellule di transizione metastatico dell'urotelio

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60%
• Carcinoma uroteliale della vescica, dell'uretra, dell'uretere o della pelvi renale, con conferma istologica al MSKCC. I pazienti con tumori primitivi non resecati possono essere arruolati purché sia ​​presente anche evidenza di malattia metastatica.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica progressiva. La malattia progressiva sarà definita come lesioni nuove o progressive all'imaging trasversale (RECIST versione 1.1).

• I pazienti devono essere stati trattati in precedenza, come definito da quanto segue:

  • I pazienti devono aver ricevuto un trattamento con almeno un precedente agente chemioterapico citotossico ma non più di quattro precedenti agenti chemioterapici citotossici per il carcinoma uroteliale. Sono consentiti fino a quattro agenti chemioterapici precedenti, poiché la chemioterapia convenzionale va da un solo farmaco (ad esempio, gemcitabina) a regimi che contengono quattro agenti (ad esempio, M-VAC è un regime a quattro farmaci contenente metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino) .

La terapia precedente doveva consistere in almeno uno dei seguenti: cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel o gemcitabina.

o Gli agenti citotossici precedenti possono essere stati somministrati nel contesto perioperatorio o metastatico e possono essere stati somministrati in sequenza (ad es. trattamento di prima linea seguito da trattamento di seconda linea al momento della progressione) o come parte di un singolo regime.

• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 che non sia stato precedentemente irradiato. Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• I pazienti che si arruolano nello studio di fase II devono disporre di tessuto tumorale pre-trattamento disponibile per l'analisi del marker del pathway PI3K/Akt: devono essere inviati un blocco di paraffina, riccioli congelati o 10 vetrini non colorati appena preparati dal singolo blocco di tessuto tumorale incluso in paraffina più rappresentativo. Sono preferiti i vetrini del tumore primario. Se sono disponibili sia il blocco del tumore primario che quello metastatico, devono essere inviati 10 vetrini da ciascuno dei siti. Se il tessuto del tumore primario non è disponibile, sono accettabili un blocco di paraffina o vetrini non colorati prelevati da un sito metastatico. Gli aspirati con ago sottile (FNA) hanno tessuto tumorale insufficiente e non sono consentiti.
• I pazienti che si arruolano nella coorte di espansione devono essere sottoposti a precedenti test mutazionali che dimostrino alterazioni all'interno del percorso PI3K/Akt/mTOR che si prevede portino all'attivazione del percorso.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
• Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da: ANC ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L,
• Emoglobina >9 g/dL
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) entro limiti normali (non è consentito l'uso di bisfosfonati per il controllo dell'ipercalcemia maligna)
• Calcio corretto = (0,8 * (albumina normale - albumina Pt)) + Ca sierico
• Potassio e magnesio nei limiti normali
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) entro il range normale [o ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN) se sono presenti metastasi epatiche]
• Bilirubina sierica entro il range di normalità (o ≤ 1,5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
• EUR ≤ 2
• Amilasi e lipasi sieriche ≤ ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Capacità di deglutire farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K.
• Pazienti che ricevono altre terapie sperimentali.
• Pazienti con nota ipersensibilità a Buparlisib 120 o ai suoi eccipienti
• Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate. Tuttavia, i pazienti possono partecipare a questo studio se > 4 settimane dal completamento della terapia (radiazioni e/o intervento chirurgico) per metastasi del SNC, sono clinicamente stabili al momento della registrazione e non stanno ricevendo terapia con corticosteroidi
• Pazienti con malattia epatica o renale acuta o cronica o pancreatite

• Pazienti con i seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  o Storia clinicamente documentata di o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)

• ≥ Ansia di grado 3 CTCAE

  o Raggiungere il punteggio limite di ≥ 10 nel PHQ-9 o un limite di ≥ 15 nella scala dell'umore GAD-7, rispettivamente, o selezionare una risposta positiva di "1", "2" o "3 " alla domanda numero 9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)

• Pazienti con diarrea di grado ≥ CTCAE 2 o altra compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di Buparlisib120 (ad esempio, malattie ulcerative, incontrollata, nausea, vomito, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva che include uno dei seguenti:

Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione a grata multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

• QTc > 480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
• Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci anti-anginosi
• Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
• Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
• Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca

• Pericardite sintomatica

  • Pazienti con diabete mellito non controllato o diabete mellito indotto da steroidi.
  • Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o incontrollata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo

• Significativo deterioramento sintomatico della funzione polmonare. Se clinicamente indicato, devono essere presi in considerazione test di funzionalità polmonare, comprese le misurazioni dei volumi polmonari, DLCO, saturazione di O2 a riposo in aria ambiente per escludere polmonite o infiltrati polmonari

  • Pazienti che sono stati trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. La terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, può essere continuata
  • Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con qualsiasi farmaco che abbia il potenziale per prolungare l'intervallo QT o indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice A per un elenco di farmaci proibiti per il prolungamento dell'intervallo QT.

Pazienti sottoposti a trattamento cronico con steroidi o altri agenti immunosoppressori o Nota: applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che sono in trattamento stabile con corticosteroidi a basso dosaggio (ad es. desametasone 2 mg/die, prednisolone 10 mg/die) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• - Pazienti che hanno assunto farmaci a base di erbe e alcuni frutti entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. I farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng. I frutti includono gli inibitori del CYP3A, arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici.
• Pazienti attualmente trattati con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima CYP3A e il trattamento non può essere interrotto o trasferito a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice A per un elenco di inibitori del CYP3A4 da moderati a forti (si noti che è consentito il co-trattamento con inibitori deboli del CYP3A4).
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata ≤ 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, anticorpi o mitomicina-C) prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio o i cui effetti collaterali della chemioterapia o della terapia antitumorale mirata non sono tornati a un grado 1 prima di iniziare lo studio .
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) ≤ 5 emivite efficaci prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.

Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia

• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore o pazienti che potrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
• Pazienti che stanno attualmente assumendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato.

Donne in gravidanza o che allattano o adulti in età fertile che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 48 ore prima di iniziare il trattamento. Metodi efficaci di controllo delle nascite.

• Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del carcinoma asportato in situ della cervice o dell'adenocarcinoma della prostata che è stato trattato chirurgicamente con un PSA post-trattamento non rilevabile
• - Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore